百奧賽圖成功研發(fā)全人納米抗體小鼠RenNano

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作者：百奧賽圖來(lái)源：美通社

2022-11-24

百奧賽圖（北京）醫(yī)藥科技股份有限公司（"百奧賽圖"，股票代碼：02315.HK）宣布成功研發(fā)全人納米抗體小鼠RenNano?。

百奧賽圖（北京）醫(yī)藥科技股份有限公司（"百奧賽圖"，股票代碼：02315.HK）宣布成功研發(fā)全人納米抗體小鼠RenNano®。這是繼RenMab®和RenLite®研發(fā)成功后的又一RenMice®系列全人抗體小鼠。至此，百奧賽圖集成了全人單抗、全人雙抗和全人納米抗體等全面的抗體藥物開(kāi)發(fā)能力。

自然界中，人、鼠只能產(chǎn)生需重輕鏈配對(duì)才能發(fā)揮生物學(xué)功能的抗體；而羊駝、鯊魚(yú)可以產(chǎn)生僅重鏈抗體（HCAb），其重鏈可變區(qū)VHH（又稱(chēng)為單域抗體，sdAb）無(wú)需與輕鏈配對(duì)便可單獨(dú)結(jié)合抗原（圖1）。由于sdAb大小在納米級(jí)別，故又被稱(chēng)為納米抗體（Nb）。

需重輕鏈配對(duì)的完整抗體及其可變區(qū)抗體；僅重鏈無(wú)需輕重鏈配對(duì)的抗體及其納米抗體

圖1. 需重輕鏈配對(duì)的完整抗體及其可變區(qū)抗體；僅重鏈無(wú)需輕重鏈配對(duì)的抗體及其納米抗體（來(lái)源：Bannas et. al., Front. Immunol., 2017）

納米抗體分子量小、滲透性好，可穿越血腦屏障、浸潤(rùn)腫瘤，到達(dá)普通抗體所無(wú)法到達(dá)的區(qū)域；同時(shí)，由于其CDR3區(qū)較普通抗體更長(zhǎng)，所以能觸及GPCR等困難靶點(diǎn)的隱秘表位，對(duì)于破解難治疾病具有重要意義。同時(shí)，由于其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、無(wú)需配對(duì)，所以適合模塊化組裝，易于構(gòu)建雙/多抗、CAR-T等。

雖然納米抗體有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但由于羊駝屬于大型動(dòng)物，繁殖周期長(zhǎng)產(chǎn)仔少等原因，所以，羊駝在單抗制備方面不能像小鼠一樣廣泛使用。同時(shí)，還要對(duì)羊駝抗體序列進(jìn)行人源化改造才能進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)，從而也增加了藥物研發(fā)的復(fù)雜性和時(shí)間周期。

百奧賽圖在全人抗體小鼠RenMab®的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步對(duì)抗體恒定區(qū)進(jìn)行改造，研發(fā)出可自發(fā)生成HCAb的RenNano®小鼠（圖2）。與世界上為數(shù)不多的其它納米抗體模型相比，百奧賽圖的RenNano®小鼠攜帶有原位置換的完整的人類(lèi)抗體重鏈可變區(qū)基因，其產(chǎn)生的全人單鏈抗體序列無(wú)需再經(jīng)過(guò)體外人源化改造便可用于藥物開(kāi)發(fā)，節(jié)省了大量的時(shí)間和費(fèi)用，也降低了后續(xù)開(kāi)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。基于小鼠的快速繁殖能力以及成熟的鼠單抗制備技術(shù)，與羊駝等其它單鏈抗體動(dòng)物相比，RenNano®小鼠可以用來(lái)進(jìn)行規(guī)?；咄咳薍CAb的開(kāi)發(fā)。用多種不同抗原免疫RenNano®小鼠后，可獲得CDR3序列多樣、識(shí)別表位豐富的HCAb抗體。這些抗體結(jié)合抗原不依賴(lài)輕鏈，并且具有nM級(jí)別的高親和力。實(shí)驗(yàn)表明，RenNano®來(lái)源的抗體在體外、體內(nèi)具有良好的生物學(xué)功能。

圖2. RenNano?基因改造策略與使用方案