致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)疾病等治療領(lǐng)域開(kāi)發(fā)創(chuàng )新藥物的生物醫藥企業(yè) -- 亞盛醫藥（6855.HK）11月22日宣布，公司在研原創(chuàng )新藥胚胎外胚層發(fā)育蛋白（EED）抑制劑APG-5918治療貧血相關(guān)疾病的新藥臨床試驗（IND）申請已獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）受理，將開(kāi)啟非腫瘤領(lǐng)域探索。APG-5918是首 個(gè)進(jìn)入臨床階段的中國原研EED抑制劑，正在中美同步推進(jìn)治療晚期實(shí)體瘤或血液系統惡性腫瘤的臨床研究。
這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的I期臨床試驗，旨在評估APG-5918在成人健康受試者和貧血受試者的安全性和耐受性，以及抗貧血的初步療效。該研究將納入β-地中海貧血、腎性貧血及其他相關(guān)貧血的受試者。
β-地中海貧血是一種在全球影響范圍廣、累積患病人數多且嚴重威脅人類(lèi)健康的遺傳性血液病。全球人口的1-5%是β-地中海貧血基因攜帶者，其中中國約有2.21% (95%CI: 1.93~2.48)，且在南方地區尤為多見(jiàn)[1]。針對β-地中海貧血的傳統療法仍存在一定局限性，尤其是輸血依賴(lài)性的患者，身處治療方案匱乏、疾病護理和費用負擔等嚴峻局面，多重因素的限制使患者的治療依從性差，生命質(zhì)量也普遍不高。據統計，3.9%的β-地中海貧血基因患者處在低收入或中等收入的國家，因此，仍需尋找更好、更標準及易于實(shí)施的治療方法用于資源缺乏的國家[2]。
腎性貧血指的是各種腎 臟疾病導致紅細胞生成素（EPO）絕 對或相對生成不足，以及尿毒癥毒素影響紅細胞生成及其壽命而發(fā)生的貧血，在慢性腎 臟疾病（CKD）患者中普遍存在，并隨著(zhù)CKD進(jìn)展而增加[3]。除輸血和鐵劑治療外，指南推薦的治療措施還包括促紅細胞生成素（ESAs）和低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）類(lèi)藥物，這兩種藥物可明顯減少CKD患者的輸血次數及減輕貧血相關(guān)癥狀，但仍存在一定的安全性顧慮。
APG-5918是亞盛醫藥在研具有口服活性、新型強效、高選擇性EED蛋白小分子抑制劑，具有高度結合親和力，通過(guò)調節腫瘤組織表觀(guān)遺傳學(xué)及腫瘤微環(huán)境，在血液腫瘤、實(shí)體瘤和非腫瘤適應癥上具有廣闊的臨床應用前景。APG-5918可與組蛋白H3第27位賴(lài)氨酸三甲基化（H3K27me3）競爭結合EED蛋白，抑制PRC2復合物的甲基轉移酶活性，解除對血紅蛋白基因的轉錄抑制，從而對貧血疾病產(chǎn)生療效。
臨床前研究結果表明，APG-5918可顯著(zhù)抑制人CD34+造血干細胞紅系分化過(guò)程中H3K27me3水平，劑量依賴(lài)性地上調γ-珠蛋白編碼基因（HBG）以及β-珠蛋白編碼基因（HBB）的mRNA水平，并上調胎兒血紅蛋白（Fetal hemoglobin，HbF）和總血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）的表達水平；APG-5918單藥在腺嘌呤誘導大鼠腎性貧血模型中具有劑量依賴(lài)性的抗貧血藥效作用，大鼠體重以及各項貧血相關(guān)的血常規參數在給藥后均得到顯著(zhù)改善。在較高劑量組抗貧血效果與臨床標準療法EPO相當；并且在中劑量組與EPO聯(lián)用后，與單藥組相比可進(jìn)一步改善大鼠的體重以及各項貧血相關(guān)的血常規參數，至實(shí)驗結束時(shí)，聯(lián)合組的大鼠各項血常規參數均已恢復至對照組的水平。
截至目前，除APG-5918外，全球層面有4款處于臨床開(kāi)發(fā)階段的EED抑制劑。其中Fulcrum Therapeutics的FTX-6058是目前唯一處于臨床I期試驗階段針對非腫瘤適應癥（如鐮狀細胞貧血和β-地中海貧血）的小分子EED抑制劑。
廣西醫科大學(xué)地中海貧血防治研究所副所長(cháng)、地中海貧血防治重點(diǎn)實(shí)驗室主任陳萍教授表示："β-地中海貧血和腎性貧血患者都存在巨大的未被滿(mǎn)足的治療需求。亞盛醫藥在研的APG-5918以全新的作用機制，有望為相關(guān)貧血的治療提供一個(gè)嶄新的治療選擇。我們期待通過(guò)扎實(shí)有效的臨床數據，最終能夠為貧血患者提供安全有效的治療選擇。"
亞盛醫藥首席醫學(xué)官翟一帆博士表示："APG-5918是國內首 個(gè)EED抑制劑，極具臨床開(kāi)發(fā)前景與價(jià)值，并在相關(guān)研究中呈現‘Best-in-class'潛力。我們將加速推進(jìn)APG-5918在貧血相關(guān)適應癥的臨床開(kāi)發(fā)，為中國乃至全球患者提供新的治療選擇。"
參考文獻
1. Shang, Peng et al. 2017, 中華醫學(xué)會(huì )醫學(xué)遺傳學(xué)分會(huì )遺傳病臨床實(shí)踐指南撰寫(xiě)組 2020
2. Thalassemia
3. 中國醫師協(xié)會(huì )腎 臟內科醫師分會(huì )腎性貧血指南工作組 2021
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