近日，Provention Bio發(fā)布公告稱(chēng)，FDA已經(jīng)批準其CD3單抗Teplizumab上市，用于延緩或預防成人及8歲以上人群的臨床1型糖尿病，這可謂是糖尿病治療里程碑事件之一。

       然而，Teplizumab從研發(fā)到上市，經(jīng)歷了24年的風(fēng)雨飄搖。

       24年死磕研發(fā)！如今成為全球首 款延緩1型糖尿病藥物，Teplizumab如何成功？

       24年“死磕”研發(fā)

       Teplizumab最早可追溯到1998年，是由芝加哥大學(xué)開(kāi)發(fā)的一種人源化抗CD3單克隆抗體（mAb），然后由MacroGenics公司進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

       2007年，禮來(lái)公司從MacroGenics公司獲得了該藥物的許可。但是在一項針對1型糖尿病（T1D）的III期臨床試驗中，試驗未能達到主要終點(diǎn)。

       隨后，該藥物被Provention生物公司收購，該公司根據原始試驗的子集分析重新啟動(dòng)了開(kāi)發(fā)。

       一項針對Teplizumab的糖尿病預防關(guān)鍵的隨機、雙盲、事件驅動(dòng)、安慰劑對照的試驗（TN-10研究）顯示，Teplizumab可以推遲I型糖尿病的進(jìn)展。

       在該項研究中，76名2期1型糖尿病患者接受了Tzield的安全性和療效評估。在試驗中，患者隨機接受Tzield或安慰劑，每天一次，通過(guò)靜脈輸注，為期14天。衡量療效的主要標準，是從隨機入組到診斷為3期1型糖尿病的時(shí)間。

       試驗結果顯示，在51個(gè)月的中位隨訪(fǎng)中，接受Tzield的44名患者中有45%后來(lái)被診斷為3期1型糖尿病，而接受安慰劑的32名患者中有72%被診斷為3期糖尿病。

       接受Tzield的病人從隨機到診斷為3期1型糖尿病的中位時(shí)間是50個(gè)月，接受安慰劑的病人是25個(gè)月。這代表著(zhù)3期1型糖尿病的發(fā)展在統計學(xué)上有明顯的延遲。

       圖1 單一療程的Teplizumab治療推遲了患T1D的時(shí)間

       圖片來(lái)源：參考文獻3

       此外，與安慰劑相比，Teplizumab療效與C-肽（P=0.009）水平提高有關(guān)，C-肽是衡量一個(gè)人自身胰島素分泌的指標。對于兩組來(lái)說(shuō)，進(jìn)入研究前的C-肽AUC平均斜率是相似的，并且在下降。

       在安慰劑組，這種下降在進(jìn)入研究后的6個(gè)月內仍在繼續。相比之下，Teplizumab治療組的C-肽AUC在這一時(shí)期有所上升（相對于研究開(kāi)始時(shí)，P=0.02）。

       圖2 治療組與對照組C-肽水平

       圖片來(lái)源：參考文獻3

       Teplizumab最常見(jiàn)的副作用，包括某些白血球水平下降、皮疹和頭痛。Teplizumab的使用伴隨著(zhù)警告和預防措施，包括預先用藥和監測細胞因子釋放綜合征的癥狀；嚴重感染的風(fēng)險；淋巴細胞的白細胞水平下降；超敏反應的風(fēng)險；在開(kāi)始使用Teplizumab之前，需要進(jìn)行所有適齡的疫 苗接種；以及避免與Tzield同時(shí)使用活疫 苗、滅活和mRNA疫 苗。

       2022年10月，Provention公司宣布與賽諾菲公司達成共同推廣協(xié)議，在美國推出TZIELD，用于延遲高危人群的臨床T1D發(fā)病。

       2022年11月17日，FDA批準了Teplizumab（TZIELDTM）作為首 個(gè)也是唯一的免疫調節療法，用于可延緩8歲及以上的2期T1D成人和兒童患者的3期T1D發(fā)病。

       這是自100年前發(fā)現胰島素以來(lái)，對該病癥的最大治療突破。

       圖3 Teplizumab（TzieldTM）

       圖片來(lái)源：The New York Times

       Teplizumab為何成功？

       縱觀(guān)Teplizumab 24年開(kāi)發(fā)歷程，可謂充滿(mǎn)曲折，終于在Provention公司手中成功。

       Teplizumab的成功，是眾多因素合力的結果。

       首先，是基礎研究扎實(shí)、頂層設計合理。從作用機制上來(lái)說(shuō)，I型糖尿病是一種免疫性疾病，Teplizumab參與免疫調節，通過(guò)緩解胰島細胞免疫浸潤來(lái)緩解I型糖尿病是可行的，盡管其調控的具體分子機制是通過(guò)后來(lái)的試驗一步一步闡明的，但大方向一直是正確的。

       其次，是精致的數據挖掘，找到合適的切入點(diǎn)。2021年，FDA因Teplizumab與對照品的PK試驗沒(méi)有達到主要終點(diǎn)，而拒絕批準該產(chǎn)品。但是，在研究了一項II期研究后發(fā)現，Teplizumab在單次治療后，可以將有糖尿病進(jìn)展跡象的1型糖尿病患者的家庭成員的糖尿病發(fā)展，推遲約兩年。

       這重新激發(fā)了人們對其作為高危患者的預防而非治療的興趣，并最終據此獲得了批準。

       最后，也是極為關(guān)鍵的一點(diǎn)，是持久、穩定的投入。美國青少年糖尿病研究基金會(huì )(JDRF)從一開(kāi)始就參與資助了該項目。JDRF向1988-1990年剛剛在芝加哥大學(xué)開(kāi)始其教職工作的醫學(xué)博士Kevan Herold頒發(fā)了職業(yè)發(fā)展獎。他在一項早期研究中表明，可以用一種抗CD3抗體（后來(lái)成為人源化版本Tzield）預防自身免疫性糖尿病。此后，JDRF繼續資助了Teplizumab的臨床試驗。

       Teplizumab銷(xiāo)售在即

       糖尿病市場(chǎng)幾何？

       我國是全球糖尿病第一大國，患者數量居全球第一，并持續快速增長(cháng)。

       據弗若斯特沙利文報告，2016年中國成年人糖尿病患病率為10.8%，2020年高達11.9%，達到1.3億人，約占中國總人口的10%，位列世界第一。

       圖4 中國糖尿病患病人數（2016~2025E）

       圖片來(lái)源：西部證券

       糖尿病分為I型、II型和妊娠期糖尿病，均需要進(jìn)行血糖檢測，其中約40%的人群需胰島素治療。

       糖尿病病人常用的降糖藥物共9大類(lèi)，其中口服藥物包括：****、磺脲類(lèi)促泌劑、非磺脲類(lèi)(格列奈類(lèi))促泌劑、α糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮(TZD)、DPP4抑制劑和SGLT2抑制劑；注射類(lèi)藥物包括：GLP-1RA（胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑）和胰島素。

       據Frost&Sullivan數據預測，2022年中國糖尿病市場(chǎng)規模為103.8億元，2023-2030復合增長(cháng)率為11.9%。

       圖5 中國糖尿病藥物市場(chǎng)（2014~2030E）

       圖片來(lái)源：西部證券

       I型糖尿病多發(fā)于兒童或者青少年，有家族遺傳性，約占所有糖尿病患者的5~10%。其發(fā)病主要由于自身免疫抗體造成胰島素β細胞損傷，使之不能正常分泌胰島素，典型癥狀包括口渴、多尿、饑餓、視力變差、乏力、體重下降等。

       I型糖尿病沒(méi)有針對性的預防措施，治療方式為直接輸注胰島素治療。但是，近日FDA批準了可以延緩I型糖尿病發(fā)病的藥物——Tzield（teplizumab-mzwv）注射液，這是I型糖尿病治療的一個(gè)重大突破。

       I型糖尿病（T1D）是一種T細胞介導的自身免疫性疾病，由自身反應性CD4+和CD8+T淋巴細胞選擇性地破壞β細胞。

       Teplizumab是重組的CD3單克隆抗體，但是抗CD3抗體關(guān)閉自身免疫性破壞的細胞機制還不是很清楚。臨床試驗中，可以觀(guān)察到CD3抗體可以增加Foxp 3+、CD8+、CD25+T細胞，同時(shí)保持CD4+T細胞，導致CD4+與CD8+細胞的比例下降，減少了對胰島β細胞的自身免疫性破壞。

       圖6 Teplizumab作用機制

       圖片來(lái)源：參考文獻2

       小結

       新藥研發(fā)不易，歷經(jīng)24年終于研制成功的Teplizumab足以證明，相信隨著(zhù)此類(lèi)糖尿病藥物的陸續研發(fā)上市，數億糖尿病患者將迎來(lái)更多福音。

       同時(shí)，Teplizumab的成功，給制藥界更多啟示：對于藥物研發(fā)人員來(lái)說(shuō)，要充分發(fā)掘基礎研究，只有基礎扎實(shí)，才能把握方向，不會(huì )迷失；對于企業(yè)、投資方來(lái)說(shuō)，要給予研究人員持久、穩定的資助，不拘泥于一時(shí)成敗。

       畢竟，一款劃時(shí)代的藥物，需要各方共同努力。

       參考文獻：

       1.西南證券.

       2.Herold K C,Bundy B N,Long S A,et al.An anti-CD3 antibody,teplizumab,in relatives at risk for type 1 diabetes[J].New England Journal of Medicine,2019,381(7):603-613.

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       5.Woodle E S,Bluestone J A,Zivin R A,et al.Humanized,nonmitogenic OKT3 antibody,huOKT3γ(Ala-Ala):Initial clinical experience[C]//Transplantation proceedings.1998,30(4):1369-1370.