在BD方面，恒瑞醫藥終于等來(lái)了好消息。
11月9日，瓔黎藥業(yè)PI3Kδ抑制劑獲NMPA批準上市，用于既往接受過(guò)至少兩種系統性治療的復發(fā)或難治濾泡性淋巴瘤成人患者。
恒瑞醫藥擁有該PI3Kδ抑制劑中國地區的獨家商業(yè)化權益，因此是最大的受益者。
不過(guò)，恒瑞醫藥或許還沒(méi)到徹底舒氣的時(shí)候。
在海外，PI3Kδ抑制劑的處境并不好過(guò)。因為無(wú)法帶來(lái)總生存期優(yōu)勢，今年以來(lái)FDA對于PI3K抑制劑的態(tài)度不斷縮緊：
先是對PI3Kδ抑制劑憑借單臂臨床上市的做法說(shuō)不，后又對已經(jīng)上市PI3K抑制劑的適應癥價(jià)值給予否定。
這種情況下，國產(chǎn)PI3Kδ抑制劑的表現將會(huì )如何呢？
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恒瑞最早的BD之一
從時(shí)間節點(diǎn)來(lái)看，PI3Kδ抑制劑稱(chēng)得上是恒瑞醫藥發(fā)力BD的標志之一。
早在去年2月8日，恒瑞醫藥就以入股的形式，獲得了瓔黎藥業(yè)PI3Kδ抑制劑YY-20394，中國地區的聯(lián)合開(kāi)發(fā)權益以及排他性獨家商業(yè)化權益
這筆交易對于當時(shí)的恒瑞醫藥來(lái)說(shuō)，已經(jīng)是“大手筆”：入股資金為2000萬(wàn)美元，并且后續還需要承擔不菲的兩項費用。
一項為研發(fā)費用。YY-20394在被恒瑞醫藥引進(jìn)之后開(kāi)展的臨床，恒瑞醫藥需要支付50%的研發(fā)費用。
另一項為里程碑款：YY-20394每獲批一項適應癥，恒瑞醫藥需要支付1000萬(wàn)元里程碑款，總計不超過(guò)3000萬(wàn)元。
在BD領(lǐng)域出手并不多的恒瑞醫藥，愿意“重金”引進(jìn)YY-20394也不奇怪。
PI3K-AKT-mTOR信號通路能夠控制多個(gè)細胞過(guò)程，包括代謝、運動(dòng)、增殖、生長(cháng)和存活，其異常激活會(huì )為癌細胞提供便利，幾乎介導了50%惡性腫瘤的發(fā)生。
因而，切斷這一信號通路來(lái)控制癌癥發(fā)生，成了理想的癌癥治療靶點(diǎn)，且具有可觀(guān)的想象空間。一方面，PI3Kδ抑制劑可直接作用于淋巴瘤細胞，抑制 Akt 磷酸化，誘導細胞凋亡；
另一方面，其亦可通過(guò)影響腫瘤免疫環(huán)境，降低Treg細胞功能，增強CD8+T細胞活性，從而殺死實(shí)體瘤細胞。
基于此，海外藥企的研發(fā)如火如荼，國內入局者也不少，包括瓔黎藥業(yè)、石藥集團、正大天晴、信達生物、圣和藥業(yè)、和記黃埔等。
在這一背景下，尚未在該領(lǐng)域布局的恒瑞醫藥，引進(jìn)一款PI3Kδ抑制劑自然在情理之中。
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勝算較大的“賭局”
就當時(shí)來(lái)說(shuō)，恒瑞醫藥這筆引進(jìn)的勝算或許并不小。
雖然YY-20394最早的臨床進(jìn)度，僅處于2期階段，但PI3K靶點(diǎn)的可成藥性已經(jīng)過(guò)充分的驗證。
早在1988年，科學(xué)家們就發(fā)現了PI3K信號通路，隨后通過(guò)數十年的研究，對于PI3K所調控信號通路的機制已經(jīng)很清晰。
并且，海外眾多藥企，已經(jīng)用“扎實(shí)”的數據，驗證了PI3Kδ抑制劑具有較好的客觀(guān)緩解率。
2014年，吉利德的PI3Kδ抑制劑idelalisib與安慰劑分別聯(lián)合美羅華，治療復發(fā)慢性淋巴細胞白血病（R-CLL）三期臨床結果出爐：
Idelalisib組的ORR（客觀(guān)緩解率）為81%，安慰劑組僅為13%，這意味著(zhù)十個(gè)患者中八個(gè)都能出現腫瘤縮小，而在安慰劑組僅有一名患者出現反應。
基于這一優(yōu)異的表現idelalisib率先上市，成為全球首 個(gè)PI3Kδ抑制劑。
不僅是idelalisib，如下圖所示，另外幾款PI3Kδ抑制劑，在客觀(guān)緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期上的表現也堪稱(chēng)亮眼。Duvelisib獲批上市的適應癥中，客觀(guān)緩解率也是高達78%。
事后來(lái)看，YY-20394的客觀(guān)緩解率，也沒(méi)有讓恒瑞醫藥失望。
在2022年公布的YY-20394治療R/R FL患者，的中國II期臨床試驗最新數據中顯示 ：總緩解率（ORR）為79.8%，疾病控制率（DCR）為96.6%，12個(gè)月總生存（OS）率為91.4%。
從臨床數據來(lái)看，YY-20394似乎不比海外產(chǎn)品差。也正是基于較高的緩解率和控制率數據，YY-20394被加速審批上市。
這一結果，無(wú)疑宣示著(zhù)，恒瑞醫藥“賭對了”。張連山表示：該產(chǎn)品的上市不僅可以進(jìn)一步豐富恒瑞醫藥的血液腫瘤產(chǎn)品管線(xiàn)，也可與公司現有產(chǎn)品進(jìn)行聯(lián)用探索。
/ 03 /
盲盒只開(kāi)了一半
不過(guò)，嚴格意義上，恒瑞醫藥的PI3Kδ抑制劑盲盒，還只開(kāi)了一半。
客觀(guān)緩解率數據與總生存期獲益情況并不完全對等，所以只是“替代標準”。過(guò)去的經(jīng)驗告訴我們，“替代標準”不一定靠譜。部分PI3Kδ抑制劑，就不能延長(cháng)患者的生存期。
今年9月23日，FDA召開(kāi)的腫瘤藥物咨詢(xún)會(huì )，便因此以壓倒性的投票數據，反對PI3K抑制劑Duvelisib用于復發(fā)或難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）。
原因在于，Duvelisib遭遇OS數據不佳的困境。在名為DUO的臨床試驗中，使用Duvelisib治療的患者中位生存期為52.3個(gè)月，使用Ofatumumab治療的患者中位生存期為63.3個(gè)月。治療組生存獲益情況還不如對照組，這顯然有點(diǎn)拉垮。
看到這里，你或許會(huì )感到疑惑，為什么PI3Kδ抑制劑客觀(guān)緩解率超高，卻沒(méi)能延長(cháng)患者生存期呢？
答案或許是，火力太猛。
由于PI3K在細胞中廣泛存在，要想達到抑制腫瘤的效果，就需要加大藥物劑量。但與此同時(shí)，大劑量地對PI3K一刀切，勢必會(huì )影響到其他細胞的正常作用，帶來(lái)嚴重的副作用。
可以看到，Duvelisib組不良事件發(fā)生率高達15%，而Ofatumumab僅為3%。也就是說(shuō)，Duvelisib對抗腫瘤用的是殺敵一百自損三千的招數，腫瘤消失了患者的身體也垮了。
顯然，這并非一款優(yōu)秀抗腫瘤藥物所具備的特點(diǎn)，也是如此，FDA腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì )的投票結果，以壓倒性的數據反對Duvelisib獲批的適應癥繼續上市。
這不僅是Duvelisib的困境，也是大部分PI3Kδ抑制劑面臨的困擾。基于此，今年以來(lái)FDA對于PI3Kδ抑制劑的態(tài)度不斷縮緊。
回到國內來(lái)說(shuō)，國產(chǎn)PI3Kδ抑制劑也要面對這些問(wèn)題。比如，YY-20394在獲得優(yōu)先審批之后，還需要繼續臨床以證明藥效，如果OS數據不及預期，那么或許就會(huì )重蹈覆轍。
那么，國產(chǎn)PI3Kδ抑制劑，會(huì )避免這一尷尬嗎？
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