將制造工藝技術(shù)轉移給合同開(kāi)發(fā)和制造組織 (CDMO) 是制藥開(kāi)發(fā)和商業(yè)化道路上的關(guān)鍵一步。

       成功執行此步驟對于實(shí)現監管預期、避免生產(chǎn)延誤和向市場(chǎng)交付藥物至關(guān)重要。另一方面，失敗的工藝技術(shù)轉移可能會(huì )導致以下問(wèn)題：

       ● 由于缺少或不正確的工藝信息，或轉出方的角色和責任不明確，導致第一批生產(chǎn)的開(kāi)始延遲。

       ● 在執行第一個(gè)制造活動(dòng)期間出現意外結果，由于解決問(wèn)題、返工流程和制造文檔所需的時(shí)間，這可能會(huì )延遲產(chǎn)品放行。

       ● 在審查監管文件的CMC部分期間出現意外的監管反饋，這可能導致臨床試驗或商業(yè)啟動(dòng)的延遲。

       鑒于工藝技術(shù)轉移的重要性，本文將介紹此過(guò)程的最 佳實(shí)踐以及三個(gè)關(guān)鍵因素。

       工藝轉移過(guò)程中的「最 佳實(shí)踐」

       第 1 步：工藝開(kāi)發(fā)（早期）

       理想情況下，生產(chǎn)工藝技術(shù)轉移過(guò)程在工藝開(kāi)發(fā)周期的早期就開(kāi)始了。可以在Phase I 的階段就將最 佳實(shí)踐納入早期開(kāi)發(fā)，此時(shí)可能距離選擇最終選擇生產(chǎn)組織還有很長(cháng)的時(shí)間（因此工藝轉讓就變得非常必要，需要從開(kāi)發(fā)者轉讓給最終選擇的生產(chǎn)機構 CDMO）。

       一般來(lái)說(shuō)，開(kāi)發(fā)方在早期會(huì )依靠自己的以往經(jīng)驗和知識開(kāi)發(fā)制造工藝。工藝開(kāi)發(fā)的過(guò)程中，開(kāi)發(fā)方就會(huì )與潛在的CDMO持續合作。臨床階段需要的產(chǎn)品可以由不同的生產(chǎn)機構提供，但他們與最終商業(yè)化的生產(chǎn)組織之間的差距應該盡可能地小（在規模和設備上）。

       在這方面，如果風(fēng)險管理能夠盡早地進(jìn)行的話(huà)，工藝開(kāi)發(fā)的過(guò)程將會(huì )變得更加有效，之后的工藝技術(shù)轉讓的潛在阻力也將得到最大 程度地被提前預估并化解，尤其是考慮到工藝模型的可用性、設施差異、以及工藝改進(jìn)的空間等因素。這一步也是法律建議可以開(kāi)始介入的階段，因為知識產(chǎn)權和其它潛在的阻礙可能會(huì )導致開(kāi)發(fā)的延遲。這些因素都應該在這一階段加以分析考慮。

       第 2 步：工藝/生產(chǎn)設施適合性評估

       第二步是過(guò)程和設施適合性評估。生產(chǎn)工藝最終必將向商業(yè)生產(chǎn)場(chǎng)所轉移并在那里制造產(chǎn)品。開(kāi)發(fā)和制造之間的有效團隊合作和知識共享無(wú)疑將大大降低工藝轉移過(guò)程中的問(wèn)題。在后期開(kāi)發(fā)階段必須仔細考慮生產(chǎn)設施設備限制（當生產(chǎn)設施只有一處的情況下，工藝技術(shù)轉移的重要性就更至關(guān)重要，因為人們沒(méi)有犯錯誤的空間）。

       在生產(chǎn)設施適合性評估期間，開(kāi)發(fā)商和制造商需要一起討論目前工藝是否具有改進(jìn)的空間，設備上是否能夠完成已經(jīng)制定的生產(chǎn)工藝。如果存在設備差距，通過(guò)漸進(jìn)式的模式彌補，還是通過(guò)資本投資的方式一步到位。

       在此階段還必須考慮監管影響，特別是如果特定工藝需要更改控制策略的話(huà)。此外，還需就任何潛在問(wèn)題咨詢(xún)環(huán)境/健康和安全（EHS）代表。最后，考慮業(yè)務(wù)、運營(yíng)、生產(chǎn)計劃和產(chǎn)能等多種因素，做出正式的采購決策。

       第 3 步：選擇工藝轉移團隊，定義可交付成果

       在選擇團隊來(lái)管理工藝技術(shù)轉移時(shí)，轉出方與轉入方都需選擇成員。所有團隊成員對于他們的目標都保持高度的一致性，包括流程轉移的關(guān)鍵可交付成果。

       團隊成員需要至少在以下工藝相關(guān)的內容達成一致：關(guān)鍵質(zhì)量屬性 (CQA， Critical Quality Attibute) 和相關(guān)控制、單元操作、設施和設備能力/限制、工藝性能認證 (PPQ， Process Performance Qualification)、工藝性能歷史、分析方法轉移、產(chǎn)品保護、合規性、監管、產(chǎn)品供應鏈、健康和安全以及環(huán)境法規。團隊最初應重點(diǎn)確定以下內容：

       ● 工藝轉移可交付成果的總體時(shí)間表（工藝驗證、分析可比性結果、監管提交）

       ● 提綱性的工藝控制策略和潛在風(fēng)險

       ● 長(cháng)期可交付成果和范圍（設施/設備修改、原材料采購/放行）

       ● 工藝性能認證 (PPQ) 和分析可比性

       正式的工藝轉移計劃為工藝轉移提供了綱領(lǐng)性的指導和參照。

       第 4 步：執行

       生產(chǎn)工藝整合到接受方。雙方依照之前建立起的質(zhì)量協(xié)議進(jìn)行產(chǎn)品批次的放行/處置。接受方的運營(yíng)專(zhuān)業(yè)知識將確保成功整合工藝要求，并完成制造批次的記錄，保證按照操作說(shuō)明成功實(shí)現生產(chǎn)。

       生產(chǎn)結果可以評估早期的工藝轉移的成功性，并作為后續生產(chǎn)是否進(jìn)行調整的依據。持續工藝性能、偏差和批準后的工藝變化，這些回饋將繼續指導未來(lái)的工藝轉移。

       這種反饋是繼續優(yōu)化和改進(jìn)工藝轉移過(guò)程的關(guān)鍵。

       工藝轉移過(guò)程中的「三個(gè)關(guān)鍵因素」

       1. 生成工藝描述文檔

       在工藝轉移開(kāi)始之前，建議生成“工藝描述”文件并進(jìn)行內部審查。該文件應在簽署適當的保密協(xié)議后與接收方CDMO 共享，有助于確保 CDMO 清楚地了解開(kāi)發(fā)方運營(yíng)和設計的流程。工藝描述文件應包括但不限于以下信息：

       ● 使用的所有原材料的清單，以及所需的數量和可接受的制造商（或制造商選擇標準）；

       ● 開(kāi)發(fā)者在工藝中使用的所有消耗品（例如一次性組件）的清單；

       ● 所有工藝步驟的詳細描述，包括所有工藝輸入參數（例如溫度、壓力、pH、混合速度等）和歷史輸出參數/驗收標準。這還應包括對開(kāi)發(fā)商在工藝過(guò)程中使用的所有分析方法的詳細描述。

       根據開(kāi)發(fā)周期所處在的階段，上面列出的所需項目在當時(shí)的階段可能并不明了。在這些情況下，記錄當前的工藝描述仍然非常有價(jià)值，這是一個(gè)動(dòng)態(tài)文件，它可以隨著(zhù)發(fā)起人對工藝理解的加深而更新。此方法還允許創(chuàng )建過(guò)去工藝的歷史記錄，這對于生成最終的監管備案文件非常有幫助。

       開(kāi)發(fā)方應該將工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中觀(guān)察到的有可能對產(chǎn)品質(zhì)量或者生產(chǎn)過(guò)程產(chǎn)生關(guān)鍵影響的因素記錄下來(lái)，并作為工藝描述文檔的一部分轉交給接受方。例如開(kāi)發(fā)方在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中進(jìn)行的DOE研究結果，所確定的工藝參數與CQA的關(guān)聯(lián)，對于CPP (關(guān)鍵工藝參數，Critical Process Parameter) 的認定等。

       同時(shí)，開(kāi)發(fā)方還可以將一些重要的參照物或樣品連同文件一起轉移給接受方，以便加快對方的工藝熟悉過(guò)程。

       2. 制定變更管理計劃

       其次，開(kāi)發(fā)商應該嚴格管理發(fā)展生命周期中的工藝變更。監管機構通常希望開(kāi)發(fā)商對其產(chǎn)品的制造過(guò)程進(jìn)行嚴格的技術(shù)監督，無(wú)論產(chǎn)品是在申辦者擁有的設施還是 CDMO 制造的。

       為了執行開(kāi)發(fā)商的技術(shù)監管職責，他們應該制定書(shū)面的變更管理計劃。這是非常必要的，因為待轉移的工藝幾乎總是需要進(jìn)行或大或小的更改，以使現有工藝適應新的 CDMO。典型變化的例子包括：

       ● 設備尺寸。通常，工藝技術(shù)轉移的關(guān)鍵目標之一是實(shí)現更大的生產(chǎn)批量，以便為后期階段創(chuàng )造足夠的材料供應。這通常導致了對更大反應容器、更大溶液制備容器等需求。當然，使用更大的設備可能會(huì )引發(fā)有關(guān)混合、傳熱和（對于生物過(guò)程）氧飽和度的技術(shù)問(wèn)題，需要評估這些問(wèn)題是否適合過(guò)程。

       ● 原材料供應商。CDMO 通常會(huì )與大型原材料供應商建立業(yè)務(wù)關(guān)系，并且通常會(huì )儲存大量常用原材料，以支持其客戶(hù)的不間斷材料生產(chǎn)。使用這些材料可能會(huì )為贊助商節省成本并縮短上市時(shí)間。但是，CDMO 使用的供應商可能與開(kāi)發(fā)方使用的供應商不同。即使 CDMO 的材料供應商與開(kāi)發(fā)方的供應商匹配，庫存材料的等級也可能與開(kāi)發(fā)方使用或計劃使用的材料不同。

       ● 一次性耗材設計。與原材料一樣，CDMO 通常擁有一次性設備設計的標準平臺，以降低庫存成本、制造過(guò)程中的操作錯誤風(fēng)險以及成本。但是，這些組件可能與開(kāi)發(fā)方在之前的活動(dòng)中使用的組件有很大不同。

       該變更計劃應列出工藝中出現的各類(lèi)改變，在風(fēng)險評估的基礎上對此進(jìn)行管理，并確定開(kāi)發(fā)方在評估流程變更中的各種角色（即技術(shù)運營(yíng)、監管事務(wù)和質(zhì)量保證等）。更重要的是，該文件應解釋如何在整個(gè)生命周期中記錄和跟蹤變更評估。

       在開(kāi)始工藝轉移之前，應該盡可能多地了解工藝描述中每個(gè)項目的重要性，因為它涉及安全性、效力、純度和功效，它們與CQA之間的關(guān)聯(lián)應該盡可能多地建立起來(lái)。這種關(guān)聯(lián)的建立可以以開(kāi)發(fā)方過(guò)去的歷史經(jīng)驗作為起點(diǎn)，并根據CDMO的生產(chǎn)過(guò)程中的發(fā)現不斷更新。可能還需要穩健的可比性策略，來(lái)證明新工藝制造出的原料藥或產(chǎn)品與開(kāi)發(fā)商之前使用的對等產(chǎn)品品質(zhì)相似。

       在對工藝深入了解的前提下，尤其是工藝參數與CQA之間的關(guān)聯(lián)，CDMO對于工藝提出的調整就可以按照這些標準進(jìn)行評估。這有助于指導人們對于工藝更改進(jìn)行可靠的風(fēng)險評估。CDMO在進(jìn)行大規模生產(chǎn)之前，通常會(huì )進(jìn)行小批量的實(shí)驗生產(chǎn)，而這些批次的生產(chǎn)結果對于評估工藝變更的影響無(wú)疑會(huì )產(chǎn)生重要的指導效果。反過(guò)來(lái)，這些結果也會(huì )加深人們對工藝參數與CQA之間關(guān)聯(lián)的認識。

       3. 盡早獲取原材料和組件

       最后，開(kāi)發(fā)方應在工藝技術(shù)轉讓過(guò)程的早期優(yōu)先識別和采購長(cháng)周期原材料和組件。

       如果他們有固定的CDMO負責臨床以及上市之后產(chǎn)品的生產(chǎn)，那么在工藝開(kāi)發(fā)早期，他們就可以有的放矢地選擇那些CDMO建議的原料供應商。

       在后 COVID 時(shí)代，許多商品都普遍存在供應鏈限制，這也影響了制藥業(yè)。即使是相對常見(jiàn)的材料延遲接收也并不罕見(jiàn)，而且很容易導致制造嚴重延遲。開(kāi)發(fā)方永遠不應假定可以輕松獲得“現成可用”的組件。

       相反，長(cháng)期材料的早期識別和采購可以對開(kāi)發(fā)計劃的制造開(kāi)始日期產(chǎn)生重大影響。

       參考文獻：

       ○ Premier Consulting. Three Keys to a Successful Process Technology Transfer. 06. Oct. 2022

       ○ Pharmaceutical Engineering. Technology Transfer of Manufacturing Processes: Best Practices. 10. Nov. 2016.