自從2018年發(fā)生沙坦類(lèi)藥物因亞硝胺雜質(zhì)污染而大面積召回的事件以來(lái)，監管部門(mén)明顯加大了亞硝胺潛在致癌物的控制。EMA 和 CMDh 也在不斷就亞硝胺雜質(zhì)的監管政策在其官方網(wǎng)站下的”What’s New”網(wǎng)頁(yè)做不定期的更新，對制藥商與CDMO做出最新的監管政策上的指導，反映最新知識與政策調整。
近期，EMA在其“What’s New”網(wǎng)頁(yè)上發(fā)表了“針對上市許可持有人/申請人關(guān)于 CHMP 對第 726 號法規 (EC) 第 5(3) 條的意見(jiàn)的問(wèn)答 /2004 關(guān)于人用藥品中亞硝胺雜質(zhì)的轉介”的Q&A更新，現在已是第14次修訂。該文件包含兩項（問(wèn)題10 、21）重要內容更新。
問(wèn)題 10：藥品中的亞硝胺雜質(zhì)含量上限
文件表格中新增了兩種亞硝胺化合物 4-(甲基亞硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮 (4-(methylnitrosoamino)-1-(3-pyridinyl)-1-butanone, NKK) 和 N-亞硝基度洛西汀 (N-nitrosoduloxetine) （圖1），并規定了相應的ADI (Acceptable Daily Intake，每日允許攝入量) 限值為100 ng/天。
Nitrosoduloxetine 的限度來(lái)源于構效關(guān)系；而NKK的限值根據多種化合物的致癌效力數據庫（CPDB, carcinogenic potency database，致癌效力數據庫）中TD50 數據制定。
圖1 NKK 與N-nitrosoduloxetine化學(xué)結構
圖片來(lái)源：參考資料
值得注意的是，NKK是一種單純的亞硝胺雜質(zhì)，與常見(jiàn)的NDMA，NDEA等亞硝胺化合物一樣，是可能無(wú)差別地產(chǎn)生于原料藥或成品藥生產(chǎn)的過(guò)程中。例如NMDA是由DMF中的二甲胺雜質(zhì)與亞硝酸鹽在酸性條件下作用產(chǎn)生的。這些雜質(zhì)經(jīng)過(guò)了長(cháng)期的研究，它們的致癌性、致突變性方面都有充分的數據支撐，因此這些雜質(zhì)在藥物中含量上限的規定是通過(guò)合理的ADI數值，結合這些藥的劑量來(lái)計算出來(lái)的，因此相對有理有據。
而N-nitrosoduloxetine則屬于以藥物為基質(zhì)的亞硝胺物質(zhì) (NDSRI, nitrosamine drug substance related impurities )。NDSRI指的是那些藥物分子本身參與亞硝胺雜質(zhì)形成的類(lèi)型，這些藥物中通常都含有二級胺結構，為亞硝胺的形成提供了二級氨基單元。例如治療帕金森病的藥物雷沙吉蘭（Rasagiline，商業(yè)名稱(chēng)：Azilect?）中發(fā)現的亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)N-亞硝基雷沙吉蘭；以及在治療動(dòng)脈硬化、自發(fā)的和腦炎性的帕金森病的藥物奧芬那君（Orphenadrine）中發(fā)現的N-亞硝基奧芬那君。
同理，作為NDSRI的N-nitrosoduloxetine原則上只可能出現在duloxetine(度洛西汀)藥物之中。相對于NDMA和NDEA這樣的單純亞硝胺雜質(zhì)，這些產(chǎn)品相關(guān)的亞硝胺雜質(zhì)的上限值被指定得非常低。EMA此前規定，如果某種藥物已形成亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)，但具體限值沒(méi)有在EMA指南中限定的話(huà)，將統一采取18 ng/天的ADI標準。此次對于N-nitrosoduloxetine設置的100 ng/天的限值設定，算是在一定程度上為抗抑郁藥度洛西汀的生產(chǎn)松了綁。
EMA對于單純亞硝胺與NDSRI雜質(zhì)的ADI設定見(jiàn)圖2。其中在來(lái)源（Source）項有標注的就屬于NDSRI。
圖2 EMA對藥物中亞硝胺雜質(zhì)與ADI上限的規定（紅色長(cháng)方形框內為更新部分）
圖片來(lái)源：參考資料
問(wèn)題 21：在確定物質(zhì)特異性 ADI 之前，控制亞硝胺的標準是什么？
如果出現新類(lèi)型的亞硝胺雜質(zhì)，但由于缺乏毒理學(xué)數據而尚未確定每日允許攝入量 (ADI)，則臨時(shí)限值 t-ADI 為 178 ng/天（全部亞硝胺雜質(zhì)總量）。該 t-ADI 值的有效期為 12 個(gè)月，即在此期間內，對于總亞硝胺含量低于 178 ng/天的批次，監管部門(mén)無(wú)需干預（召回等）。如果超過(guò)此期限，則需要與監管部門(mén)達成特別協(xié)議。t-ADI值不能自動(dòng)使用，需要與監管部門(mén)針對每一個(gè)案件具體分析評估。
很明顯，相對于無(wú)差別的18 ng/天，此項規定也大大緩解了有可能產(chǎn)生NDSRI雜質(zhì)的藥物生產(chǎn)壓力。這是一個(gè)非常重要的監管策略調整。
參考資料：
ECA Academy. Nitrosamine Impurities: Further Update of EMA's Question and Answer Document. 26.10.2022
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