概述
耳疾嚴重影響了人們的生活質(zhì)量，如中耳炎、聽(tīng)力受損、耳鳴等疾病都影響著(zhù)患者的生活。而且耳疾的治療也是具有一定挑戰的，尤其是在配方設計和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)方面，這是因為耳部具有一些給藥屏障，而且一些治療手段容易對聽(tīng)力造成損傷。
本文將簡(jiǎn)要概述一下耳部的解剖學(xué)以及生理學(xué)、耳部主要疾病以及目前耳部給藥的主要方法。
耳部結構特征
人的耳部主要由三個(gè)主要部分組成：外耳、中耳和內耳，下圖為人耳部解剖學(xué)結構特征。
圖1 人耳部解剖學(xué)結構特征
1 外耳
外耳從耳廓沿耳道延伸至鼓膜，與中耳中間形成了屏障。一個(gè)健康的耳道的環(huán)境是微酸性的，pH值在5.0~5.7之間，在這個(gè)環(huán)境下可以抑制細菌的生長(cháng)。
2 中耳
中耳為一含氣的不規則腔隙，大部分位于顳骨巖部?jì)取Ｖ卸蛲饨韫哪づc外耳道相隔，向內與內耳道相毗鄰，向前借咽鼓管通向鼻咽部。咽鼓管在中耳和上呼吸道之間提供了一條管道，以平衡中耳壓力。
3 內耳
內耳由耳蝸和前庭組成，耳蝸和前庭分別負責聽(tīng)力和平衡。耳蝸和前庭覆蓋著(zhù)骨結構，從而限制了外來(lái)物質(zhì)的吸收，如治療耳部疾病的藥物。內耳給藥途徑存在多個(gè)屏障，其中血-迷路屏障的存在使得內耳與身體其他部分隔離，使藥物不能迅速到達整個(gè)耳蝸，而且圓窗膜和卵圓窗的選擇透過(guò)性也很大程度上限制了內耳的局部給藥。
耳部給藥屏障
1 鼓膜屏障
藥物遞送到耳部的第一個(gè)主要屏障是鼓膜，鼓膜厚約0.1mm，由外表皮層、內粘膜層和含有膠原蛋白的中間纖維層等三層結構組成。由于鼓膜具有角蛋白和富含脂質(zhì)的角質(zhì)層，因此鼓膜除了相對較小和中等親脂性分子外，其他分子都無(wú)法透過(guò)。
2 圓窗膜及卵圓窗屏障
藥物傳遞到耳朵的第二個(gè)主要屏障包括圓窗膜及卵圓窗，圓窗膜及卵圓窗是位于耳蝸底部的半透膜，將耳蝸與中耳分開(kāi)。圓窗膜及卵圓窗阻礙了藥物遞送至耳蝸。
人體圓窗膜的平均厚度為70μm，表面積約為2.2平方毫米。由于圓窗膜具有彈性和半透膜特性，所以可以將一些藥物遞送到耳蝸，而遞送效率受藥物分子大小、濃度、溶解度、電荷以及圓窗膜厚度等因素的影響。
卵圓窗位于前庭附近，包含鐙骨和環(huán)狀韌帶。這種結構是藥物進(jìn)入前庭外淋巴的次要途徑。
3 血-迷路屏障
將藥物遞送到耳部的第三個(gè)主要屏障是血-迷路屏障。血-迷路屏障是體循環(huán)和耳蝸之間的理化屏障，與血腦屏障相似。小分子且脂溶性良好的藥物相對容易通過(guò)血-迷路屏障，而帶電荷的、水溶性的或具有高分子量藥物一般較難通過(guò)血-迷路屏障。血-迷路屏障保護了耳部免受體循環(huán)中外源性和內源性毒素的損害，但也因此使藥物不宜從體循環(huán)遞送至耳蝸。
耳部給藥遞送
耳部給藥具有多種途徑，給藥途徑的選擇取決于疾病種類(lèi)以及藥物的理化性質(zhì)。一般情況下，耳部給藥途徑可分為全身給藥途徑和局部給藥途徑。
局部給藥在治療耳部疾病中占據重要的地位。常用的劑型包括滴劑、凝膠劑等形式的抗生素和抗真菌藥物。耳部局部給藥具有多種優(yōu)勢，最顯著(zhù)的優(yōu)點(diǎn)是能夠獲得比全身給藥更高的的局部藥物濃度。而局部給藥的主要限制是某些藥物具有潛在的耳毒 性，尤其是當藥物濃度非常高時(shí)。
1 經(jīng)鼓膜給藥
鼓膜是將藥物遞送到中耳和內耳的第一道屏障，所以經(jīng)鼓膜給藥的難點(diǎn)就是使藥物通過(guò)完整的鼓膜，然后藥物從耳道擴散至中耳以及內耳，我們可以使用促滲透劑來(lái)促進(jìn)這一過(guò)程。
圖2 經(jīng)鼓膜給藥
2 鼓膜給藥
鼓室給藥給藥包括在中耳腔內注射藥物，然后藥物從中耳腔內擴散到耳蝸。藥物擴散速度取決于各種因素，如藥物的分子量、構型、濃度梯度、親脂性、電荷以及圓窗膜的厚度。
3 耳蝸內給藥
與鼓室內給藥相比，耳蝸內給藥繞過(guò)中耳，使藥物直接到達預定部位。與其他給藥方法相比，耳蝸內給藥可以實(shí)現更好的藥物生物利用度。
表1 耳部局部給藥途徑及其優(yōu)缺點(diǎn)
耳部制劑開(kāi)發(fā)策略
耳用制劑開(kāi)發(fā)應該根據疾病、藥物副作用以及患者的需求來(lái)開(kāi)發(fā)最合適的藥物遞送途徑。耳用制劑的開(kāi)發(fā)應遵循基本的制劑開(kāi)發(fā)原則，確保對每種類(lèi)型的耳部疾病進(jìn)行安全、有效的特異性治療。
1 外用制劑開(kāi)發(fā)策略
外用耳部藥物的劑型主要包括滴耳液、凝膠以及乳膏等。藥物可以溶解或分散在水、甘油、乙醇或丙二醇中。溶劑的選擇取決于藥物的溶解度，因為必須保證一定的藥物濃度，從而減少藥物的使用量。
外用制劑的黏度也很重要，因為黏度對藥物在感染部位的滯留時(shí)間有較大的影響。我們可以在處方中添加具有一定黏度的輔料，從而增強制劑黏性。耳泡沫劑通常用于改善藥物在耳道中的滯留時(shí)間，例如，環(huán)丙沙星泡沫劑對急性外耳炎的療效優(yōu)于溶液劑。
外用制劑的另一個(gè)重要因素是pH值。一般耳部外用制劑是pH值為3~4的酸性溶液或混懸液。在此pH值下，細菌生長(cháng)受到抑制。
2 鼓室內給藥制劑開(kāi)發(fā)策略
耳蝸對體液量和離子組成變化極為敏感，因此鼓室內給藥必須保持內部體液的穩態(tài)。用于鼓室內給藥的溶液必須在生理pH范圍內，一般在7.1~7.4范圍。此外，配方必須無(wú)菌、等滲、無(wú)防腐劑，因為防腐劑可能影響圓窗滲透性并導致耳蝸細胞中毒。
鼓室內給藥的制劑可以是溶液、混懸液液、水凝膠或納米粒子等劑型。
水凝膠和納米粒子的主要優(yōu)點(diǎn)是它們能夠延長(cháng)藥物遞送時(shí)間，從而較少給藥頻率。當開(kāi)發(fā)用于鼓室內給藥的水凝膠時(shí)，必須評估幾個(gè)重要參數，即：①使用長(cháng)細針的注射難易程度；②水凝膠在中耳的滯留時(shí)間；③藥物釋放和擴散曲線(xiàn)；④水凝膠的耳毒 性。
3 耳蝸內給藥制劑開(kāi)發(fā)策略
耳蝸內給藥藥物一般通過(guò)注射直接進(jìn)入耳蝸，以克服中耳的屏障。與鼓室內給藥類(lèi)似，用于耳蝸內給藥的溶液必須在7.1~7.4范圍，配方必須無(wú)菌、等滲、無(wú)防腐劑，因為即使內耳液的微小變化也可能導致耳聾和耳毒 性。
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參考文獻
[1]安曉剛, 查定軍. 納米粒子給藥系統在內耳靶向給藥的研究進(jìn)展[J]. 中華耳科學(xué)雜志, 2020, 18(2):5.
[2]Otic Drug Delivery Systems: Formulation Principles and Recent Developments.
[3]Advances and future perspectives in epithelial drug delivery.
[4]袁芳, 亓衛東. 內耳藥物遞送的研究進(jìn)展[J]. 中華耳科學(xué)雜志, 2018, 16(4):6.
[5]Drug Delivery across Barriers to the Middle and Inner Ear.
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