秋日的傍晚，遠處炊煙裊裊升起，全球制藥企業(yè)爐邊圍坐，玩起了“我有你沒(méi)有”的游戲。
當莊家說(shuō)起PD1時(shí)，各大藥企紛紛舉手響應，想讓莊家輸個(gè)徹底。
而當莊家拿出“絕殺”，在研的靶向Nectin-4的ADC藥物時(shí)，全球只有9個(gè)藥企舉了手，有的藥企甚至根本沒(méi)聽(tīng)過(guò)。
Nectin-4是什么？為何全球只有10家藥企在研？
Nectin-4在腫瘤中的作用
尿路上皮癌是起源于膀胱尿路上皮的惡性腫瘤，是泌尿系統最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，占膀胱癌的90%以上。
2020年，全球新增尿路上皮癌病例51.6萬(wàn)例，其中，中國新增約約7.7萬(wàn)例。預計到2025年，全球新增尿路上皮癌病例數將達到58.6萬(wàn)（中國約9.1萬(wàn)例）。
圖1 尿路上皮癌新增發(fā)病人數
來(lái)源：東亞前海證券
針對膀胱癌的治療，目前還是以化療為主。
據國家衛健委膀胱癌診療指南(2022年版)，以鉑類(lèi)藥物為基礎的聯(lián)合化療是轉移性膀胱尿路上皮癌患者最重要最基本的治療方式。
對于鉑類(lèi)藥物治療無(wú)效的，可以接受抗PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療，但是免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應率平均只有約20%，患者無(wú)法獲得支持治療。
因此，迫切需要新的和更有效的治療方法，來(lái)治療尿路上皮癌。
腫瘤抗原在腫瘤細胞表面表達，是創(chuàng )新藥物開(kāi)發(fā)的潛在靶標。
這些抗原之一是腫瘤相關(guān)的nectin-4，它是免疫球蛋白超家族中nectin家族的成員，在大多數尿路上皮癌中過(guò)度表達。
Nectin-4有兩個(gè)變體的報道。Nectins具有三個(gè)結構域：
● 細胞區域，由三個(gè)保守的Ig樣環(huán)（一個(gè)IgV環(huán)和兩個(gè)IgC環(huán)）組成
● 跨膜域
● 細胞質(zhì)域，包含一個(gè)afadin結合模塊
圖2 Nectin-4結構
來(lái)源：Nature Drug Discovery
研究表明，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，Nectin-4通過(guò)激活WNT-β-catenin和PI3K-AKT信號通路中的Rac小G蛋白，與促進(jìn)癌細胞增殖和轉移有關(guān)。
Nectin-4還與酪氨酸激酶受體ERBB2相互作用，促進(jìn)其激活，從而刺激PI3K-AKT信號通路。
然而，過(guò)量表達nectin-4本身并不足以證明其對致病的重要性，目前仍然缺乏ectin-4作為癌癥驅動(dòng)基因的直接證據。
盡管nectin-4已被證明可作為各種癌癥的預后標志物,但是其臨床有效性還需要進(jìn)一步證實(shí)，可能還需要用其他結果預測因子來(lái)補充nectin-4，才能在臨床上提供足夠的準確性和效用。
全球僅十項臨床在研
抗體-偶聯(lián)物（ADC）是一類(lèi)被設計為針對細胞表面的抗原的藥物。Nectin-4作為腫瘤表面的抗原，理論上是ADC藥物設計的有效靶點(diǎn)。
Enfortumab vedotin是一種針對nectin-4的ADC。
由人類(lèi)抗nectin-4抗體和細胞毒 性微管破壞劑monomethyl auristatin E（MMAE）組成，注射進(jìn)人體后，通過(guò)抗體-抗原結合，使藥物在腫瘤部位富集。
隨后，蛋白酶水解的抗體與有效載荷MMAE之間的連接子，釋放MMAE，從而破壞微管并誘導細胞凋亡14。
圖3 Enfortumab vedotin抗腫瘤作用機制
來(lái)源：Nature Drug Discovery
2019年，Enfortumab vedotin（Padcev）被FDA批準用于治療局部晚期和轉移性尿路上皮癌，成為首 個(gè)也是唯一獲批的針對nectin-4的ADC。
2020年2月，enfortumab vedotin與pembrolizumab的組合被FDA授予突破性療法的稱(chēng)號，作為一線(xiàn)治療符合順鉑條件的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者。2020年，Padcev銷(xiāo)售額超過(guò)2億美元。
圖4 Enfortumab vedotin
Padcev，來(lái)源：Astellas Pharma
除了Enfortumab vedotin，靶向Nectin-4的在研藥物有4個(gè)處于臨床II期，6個(gè)處于臨床前階段。
表1 靶向Nectin-4的在研藥物
來(lái)源：藥智數據
靶向Nectin-4面臨的挑戰
Nectin-4主要作為ADC類(lèi)藥物Enfortumab vedotin的結合平臺，以傳遞有效載荷MMAE并破壞表達nectin-4的癌細胞。
有人認為，腫瘤的縮小是由于毒素的傳遞而不是抗nectin-4抗體，例如，沒(méi)有有效載荷的抗nectin-4抗體AGS-22M6在體外或體內沒(méi)有內在的抗腫瘤活性。
因此，在關(guān)于靶向Nectin-4的藥物設計需要充分認識到這一點(diǎn)，是直接作用于nectin-4,還是以此為平臺，設計ADC類(lèi)藥物？
靶向nectin-4首先在膀胱癌治療方面取得突破的主要因為在幾乎所有的膀胱癌上都有nectin-4過(guò)表達。
但正常組織也存在nectin-4，這是Enfortumab vedotin產(chǎn)生毒 性的一個(gè)原因。為了減少靶向毒 性，需要進(jìn)一步優(yōu)化ADCs，包括使用工程抗體、新型連接物、連接方法和有效載荷。
盡管ADCs是強效的抗癌劑，但對ADCs的耐藥性也會(huì )產(chǎn)生。由于耐藥機制與ADC三個(gè)組成部分（即抗體、連接體和有效載荷）的特定特性和相互作用相適應，因此需要進(jìn)行充分的臨床前實(shí)驗，以了解導致ADC的整體耐藥的原因，從而提高ADCs的長(cháng)期治療效果。
小結
腫瘤相關(guān)抗原nectin-4在尿路上皮癌和其他癌癥類(lèi)型中選擇性地過(guò)度表達，代表了ADCs的一個(gè)可行的抗癌治療靶標，盡管它在腫瘤發(fā)生中的實(shí)際作用并不那么顯著(zhù)。
Enfortumab vedotin是第一個(gè)獲得FDA批準的nectin-4導向的ADC，證實(shí)了靶向nectin-4用于腫瘤治療是切實(shí)可行的。
隨著(zhù)ADC技術(shù)的成熟，相信未來(lái)更多的針對性藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái)。
參考文獻
1.東亞前海證券研究報告
2.Nature Reviews Urology volume 18,pages93–103(2021)
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肖女士
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