Fast follow策略有風(fēng)險，入市需謹慎。
藥企在享受fast follow戰略帶來(lái)的便捷的同時(shí)，也需要承擔它所并存的風(fēng)險。關(guān)于這一點(diǎn)，跟隨PD-L1/TGFβ雙抗研發(fā)的國內藥企們想必深有體會(huì )。
隨著(zhù)領(lǐng)頭羊默克4次折戟，PD-L1/TGFβ雙抗的未來(lái)充滿(mǎn)變數。如何抉擇，成為各大follow選手的選擇題。
領(lǐng)頭羊恒瑞醫藥給出的答案是：死磕。
過(guò)去一年，恒瑞醫藥不僅繼續投入1億多元研發(fā)費用；日前，更是開(kāi)啟PD-L1/TGFβ雙抗SHR-1701與SHR-A1811聯(lián)合療法的探索。
SHR-A1811是一款follow DS8201的HER ADC，被恒瑞醫藥寄予厚望。
看得出來(lái)，在轉型關(guān)鍵期，恒瑞醫藥極其渴望PD-L1/TGFβ雙抗能夠取得成功。
雖然該聯(lián)合療法目前只是多個(gè)未知數的碰撞，最終能否成功需要時(shí)間給出答案；但恒瑞醫藥腦洞大開(kāi)去尋找最優(yōu)解的思路，某種程度上值得肯定。
畢竟，創(chuàng )新藥研發(fā)不僅需要扎實(shí)的科研工作，更需要靈敏的創(chuàng )新思維去尋找最優(yōu)解。
當然了，不管創(chuàng )新思維如何靈敏，藥企一切的出發(fā)點(diǎn)都應該是：給患者帶來(lái)更好的治療選擇，商業(yè)效益是此基礎上自然取得的。
如果兩者顛倒，那就不是治病救人了。
/ 01 /
充滿(mǎn)懸念的“Follow”
要說(shuō)在哪些產(chǎn)品的“follow”上，恒瑞醫藥遭遇了巨大挑戰，PD-L1/TGFβ雙抗必然上榜。
通過(guò)阻斷PD-L1和TGF-β兩條信號通路，或許能夠起到解除人體免疫抑制，恢復機體免疫殺傷能力的作用，起到1+1＞2的效果。
2018年的ASCO大會(huì )，憑借優(yōu)秀的早期臨床數據，德國默克研發(fā)的PD-L1/TGFβ雙抗M7824一時(shí)名聲大噪。看起來(lái)，這是“PD-1 2.0”的潛力選手。
對于國內藥企來(lái)說(shuō)，這是千載難逢的follow機會(huì )，自然不會(huì )錯過(guò)。在默克之后，包括普米斯生物、君實(shí)生物、恒瑞醫藥、正大天晴等國內藥企紛紛入局。其中，遙遙領(lǐng)先的正是恒瑞醫藥。
但即便默克早期臨床數據優(yōu)異，PD-L1/TGFβ雙抗能否成功，依然充滿(mǎn)變數。
PD-L1靶點(diǎn)的成藥性已經(jīng)過(guò)充分驗證，但TGF-β前景依然存疑，其復雜的機理導致該靶點(diǎn)單藥效果一直不佳。因此，雙抗機制只是TGF-β靶點(diǎn)成藥路上的一個(gè)探索方向。
讓人不安的是，這一方向注定充滿(mǎn)挑戰。因為，帶領(lǐng)全球藥企入坑的德國默克，已經(jīng)接連“翻車(chē)”了。2021年，默克遭遇4連跪：
先是1月份，默克在微衛星高度不穩定/錯配修復缺陷實(shí)體瘤二期臨床、和非小細胞癌三期臨床宣告失利；
接著(zhù)是3月份，默克又宣布該雙抗單藥二線(xiàn)治療BTC（局部晚期或轉移性膽道癌）的II期臨床試驗反差；
最后在8月份，由于未達到總生存率終點(diǎn)，默克又終止了M7824聯(lián)合吉西他濱和順鉑一線(xiàn)治療BTC患者的研究。
如果說(shuō)只是在個(gè)別適應癥的臨床中出現失敗，或許只是偶然事件；但不到8個(gè)月時(shí)間，在多個(gè)適應癥中出現翻車(chē)現象，這注定很難用偶然去解釋。
不得不說(shuō)，領(lǐng)頭羊默克給PD-L1/TGF-β的藥物研發(fā)蒙上了一層陰霾。時(shí)至今日，雙抗究竟是不是TGF-β靶點(diǎn)的解藥，沒(méi)有人能夠給出答案。
但可以看到的是，默克對于PD-L1/TGF-β的研發(fā)熱情已大幅下降。這對于快速跟進(jìn)的恒瑞醫藥來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是一個(gè)巨大不小的打擊。
/ 02 /
持續頭鐵的恒瑞
M7824出師不利，PD-L1/TGFβ失敗的幾率大大提升，對于follow的藥企來(lái)說(shuō)，面臨抉擇時(shí)刻：究竟是放棄治療及時(shí)止損？還是頭鐵繼續沖？
恒瑞醫藥的答案是，大力出奇跡。
去年9月份，恒瑞醫藥在PD-L1/TGFβ雙抗領(lǐng)域投入的研發(fā)費用為2.22億元；截至今年10月份，這一數字已經(jīng)上升至3.46億元。
也就是說(shuō)，一年時(shí)間，恒瑞醫藥在該雙抗研發(fā)上，繼續投入近1.3億元。
數億元的投入，使得恒瑞醫藥圍繞PD-L1/TGFβ雙抗開(kāi)展了多個(gè)聯(lián)合療法的臨床。其中聯(lián)合貝伐珠單抗、化療的多個(gè)組合已推進(jìn)到三期臨床階段。
看起來(lái)，在PD-L1/TGFβ雙抗沒(méi)有成功之前，恒瑞醫藥并不準備放棄。
10月21日，恒瑞醫藥發(fā)布公告表示，SHR-1701與SHR-A1811的聯(lián)合療法臨床已經(jīng)獲批，將于近期開(kāi)展臨床試驗。
這則公告，更是宣誓了一點(diǎn)：恒瑞醫藥對于PD-L1/TGFβ雙抗的研發(fā)，將會(huì )頭鐵到底。
原因在于，SHR-A1811是恒瑞醫藥極為看重的HER-2 ADC。
2019年以來(lái)，第一三共的HER-2 ADC的DS8201一次又一次刷新了人們的期待，讓HER2 ADC成為風(fēng)口，SHR-A1811便是DS8201的follow產(chǎn)品。
從化合物設計來(lái)看，SHR-A1811與DS8201具有幾乎一致的連接子和毒 性藥物。兩者唯一的區別是，SHR-A1811在DXd同類(lèi)藥物的α位引入了一個(gè)環(huán)丙基。
根據恒瑞醫藥張連山所說(shuō)，SHR-A1811研發(fā)的初衷，是希望做一個(gè)與DS-8201效果相當，但安全性上更可控的藥物，是潛在重磅產(chǎn)品之一。
的確如此。目前，國內大部分HER-2 ADC follow的，都是被Enhertu拍在沙灘上的TDM-1。若SHR-A1811研發(fā)順利，無(wú)疑有望在HER-2 ADC市場(chǎng)占據一席之地。
如今，恒瑞醫藥將SHR-1701與SHR-A1811搭上聯(lián)系，目的不言而喻，自然是希望SHR-1701搭上SHR-A1811的便車(chē)。
/ 03 /
能否找到準確答案？
恒瑞醫藥不愿意放棄SHR-1701也可以理解。
隨著(zhù)創(chuàng )新藥進(jìn)入下半場(chǎng)，以恒瑞醫藥為代表的傳統藥企，需要一個(gè)甚至幾個(gè)拳頭產(chǎn)品來(lái)為自己的轉型正名。
從恒瑞醫藥管線(xiàn)來(lái)看，SHR-1701是當前最有可能證明自身“創(chuàng )新”能力的產(chǎn)品之一。
雖然默克的M7824出師不利，但從另一個(gè)角度來(lái)看，目前這一市場(chǎng)尚未有踏足者，那么對藥企來(lái)說(shuō)，也許是一個(gè)實(shí)現彎道超車(chē)的好機會(huì )。
何況，默克的雙抗失利，或許不完全是TGFβ的鍋。默克PD-L1表現并不出色，在非小細胞癌等PD-L1適應癥接連失利。若真是PD-L1的鍋，后來(lái)者成功概率或許會(huì )增加。
更重要的是，當前恒瑞醫藥在SHR-1701已投入3.5億元。對于處于轉型關(guān)鍵期的恒瑞醫藥來(lái)說(shuō)，與其徹底躺平，倒不如繼續開(kāi)展更多臨床探索放手一搏。
當然，大力不一定就能出奇跡。
SHR-1701前景不明，被恒瑞醫藥寄予厚望的SHR-A1811自身臨床尚未成功，最終能否實(shí)現與DS8201“減毒等效”的效果需要后續臨床結果才能明確。
即便SHR-A1811脫穎而出，也不意味著(zhù)就能帶SHR-1701上岸。并非所有ADC，與免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合都能收獲更好的效果。
在羅氏開(kāi)展的一項名為KATE2的臨床試驗中，PD-L1與T-DM1的聯(lián)合使用，就沒(méi)能夠給晚期乳腺癌患者帶來(lái)更好的療效。
恒瑞醫藥死磕PD-L1/TGFβ雙抗能否有好結果，只有時(shí)間才能給出答案。
那么，最終是默克錯了，還是恒瑞醫藥錯了？
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