隨著(zhù)創(chuàng )新藥政策鼓勵與仿制藥集采的常態(tài)化，不到10年的時(shí)間，國內傳統藥企轉型升級、新興創(chuàng )新藥企如雨后春筍蓬勃發(fā)展，加入到創(chuàng )新藥競爭賽道的企業(yè)越來(lái)越多。

       如何讓藥物創(chuàng )造變得容易？MIDD很好解決這一問(wèn)題。

       MIDD（模型引導的藥物研發(fā)）可以在傳統經(jīng)驗的基礎上進(jìn)一步提升研發(fā)成功率，已具備較多成功案例（包括大家耳熟能詳的奧希替尼、帕博麗珠單抗），近年來(lái)CDE也在鼓勵推薦，是未來(lái)藥物研發(fā)所必不可少的重要手段。目前走在前列的技術(shù)型創(chuàng )新公司有晶泰科技、望石智慧、凡默谷、創(chuàng )騰科技、泰格醫藥、安渡生物等，請看下文。

       25%的1類(lèi)創(chuàng )新藥研發(fā)在用，MIDD是什么？

       MIDD即“模型引導的藥物研發(fā)”（略有別于早年的MBDD----基于模型的藥物研發(fā)），通過(guò)采用建模與模擬技術(shù)對生理學(xué)、藥理學(xué)以及疾病過(guò)程等信息進(jìn)行整合和定量研究，從而指導新藥研發(fā)和決策。

       建模與模擬，在藥物研發(fā)及其全生命周期管理中的應用涉及多個(gè)方面，涵蓋從非臨床到臨床研究以及上市后臨床再評價(jià)的各個(gè)階段，具體如下圖所示。

       圖1 建模與模擬技術(shù)在藥物研發(fā)生命周期中的應用示意圖

       圖片來(lái)源：CDE《模型引導的藥物研發(fā)技術(shù)指導原則》

       藥物發(fā)現階段，可用于發(fā)現并證明靶標與候選藥物的結合能力；臨床前開(kāi)發(fā)階段，可以做一些體內外相關(guān)，從而對安全性和有效性進(jìn)行評價(jià)，并進(jìn)一步計算FIH劑量；臨床開(kāi)發(fā)階段，可用于優(yōu)化給藥方案（如劑量爬坡設計、給藥間隔等），為后續臨床試驗推薦劑量以及為說(shuō)明書(shū)提供支持證據，并盡可能減免開(kāi)展相同劑量的確證性臨床研究等等。

       有研究統計，2018年NMPA批準的1類(lèi)創(chuàng )新藥中，約1/4運用了MIDD相關(guān)研究方法，另有1/3的品種被要求在上市后研究中開(kāi)展MIDD相關(guān)分析；2019年NMPA新批準的抗腫瘤新藥中，約70%開(kāi)展了Pop PK等方面的研究，且進(jìn)口品種的使用率明顯高于國內品種。

       CDE發(fā)布的相關(guān)指導原則有哪些？

       2020年8月，CDE發(fā)布關(guān)于公開(kāi)征求《模型引導的藥物研發(fā)技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)的通知；2020年底，CDE發(fā)布《模型引導的藥物研發(fā)技術(shù)指導原則》，正式落地執行。

       圖2 CDE官網(wǎng)發(fā)布《模型引導的藥物研發(fā)技術(shù)指導原則》

       圖片來(lái)源：CDE官網(wǎng)

       2022年7月CDE發(fā)布關(guān)于“模型引導的藥物研發(fā)（MIDD）”在新藥研發(fā)企業(yè)的實(shí)踐情況調研問(wèn)卷，其中強調“臨床藥理學(xué)研究對于新藥研發(fā)具有重要意義”，“建模與模擬技術(shù)的應用越來(lái)越廣泛，對于提高新藥研發(fā)效率和指導決策制定等具有重要作用”，也就是說(shuō)，模型引導的藥物研發(fā)，在創(chuàng )新藥的開(kāi)發(fā)方面，權重相對較大。部分相關(guān)指導原則如下表所示。

       表1 模型相關(guān)的指導原則部分列表

       FDA成功案例，K藥、9291

       有研究證實(shí)，從FDA公開(kāi)的創(chuàng )新藥審評報告看，提交新藥注冊申請的品種幾乎全部包含MIDD的研究?jì)热荩?291（奧希替尼）、K藥（帕博麗珠單抗）。

       9291（奧希替尼）

       奧希替尼主要由肝 臟代謝（CYP3A4/5酶），腎 臟清除占比很小，體外轉運體實(shí)驗數據顯示，奧希替尼為乳腺癌耐藥蛋白抑制劑，提示當該藥物與CYP3A酶底物、誘導劑、抑制劑或BCRP底物聯(lián)用時(shí)，可能發(fā)生DDI。故開(kāi)展了奧希替尼與伊曲康唑（CYP3A強抑制劑）、利福平（CYP3A強誘導劑）、辛伐他汀（CYP3A底物）及瑞舒伐他汀（BCRP底物）的DDI研究。上述過(guò)程中，使用了Simcyp軟件（PBPK建模和模擬平臺），建立PB PK-DDI模型，最終基于PBPK模型的DDI預測和模擬研究策略，充分利用體外和部分臨床試驗數據，豁免了非必要臨床試驗。

       K藥（帕博麗珠單抗）

       FIH早期，通過(guò)建立Imax模型，初步估測出1mg/kg給藥即可達到體外靶標受體占據飽和，從而確定了FIH試驗的最大推薦起始劑量，啟動(dòng)KEYNOTE‐001研究。

       利用臨床前小鼠實(shí)驗數據構建了帕博利珠單抗PK/PD腫瘤生長(cháng)抑制模型并外推至人類(lèi)，結果表明當劑量為2mg/kg時(shí)，帕博利珠單抗的受體占據率超過(guò)95%，實(shí)現腫瘤體積減少大于30%的概率達到坪值，提示2mg/kg可作為臨床試驗的有效劑量，并結合循環(huán)進(jìn)行建模與模擬，后續臨床研究中，該劑量水平（2mg/kg）被用于在晚期黑色素瘤和NSCLC患者中開(kāi)展的更大規模的隨機對照試驗。

       PopPK模型分析表明，帕博麗珠單抗的PK曲線(xiàn)與經(jīng)典治療性單克隆抗體一致，表現出有限的分布容積、低清除率和低變異性，內在因素和外在因素對帕博利珠單抗的暴露沒(méi)有具有臨床意義的影響。

       后將部分臨床試驗血藥濃度數據納入模型并重新擬合，模擬了固定劑量給藥的系統暴露情況，并與基于體重給藥的方案進(jìn)行了對比，結果表明，兩種給藥方案的PK變異性相當，并進(jìn)一步證實(shí)了基于PopPK模型預測的該方案的準確性，最終FDA批準了帕博利珠單抗由基于體重給藥改為固定劑量給藥的申請。

       除上述極具代表的案例外，FDA還有很多其他經(jīng)典案例，如：

       1）Nesiritide，1999年FDA發(fā)出不能批準的信函，建議申請者優(yōu)化劑量，使預期外效果最小化，同時(shí)能快速達到預期療效，通過(guò)E.R模型，最終模擬出可達到最 佳利益/風(fēng)險的劑量，申請者選擇該劑量方法進(jìn)行臨床試驗，試驗結果證實(shí)與模擬結果相近，申請者將試驗結果提交給FDA后，FDA在2001年批準了該藥用于治療急性心衰。

       2）Zoledronicacid，FDA通過(guò)建模分析表明，藥物暴露量與腎毒 性相關(guān)，與申請者討論后，建議輕中度腎功能不全患者根據AUC調整劑量，并將該建議添加到說(shuō)明書(shū)中。

       學(xué)術(shù)界近年MIDD文獻案例

       除了上述基于監管方面的成功案例，文獻方面也有很多較好的研究成果，現舉例部分如下。

       群體藥代動(dòng)力學(xué)模型

       結構模型通常包括吸收、處置模型和藥效學(xué)模型。吸收模型常見(jiàn)的包括零級、一級、混合模型、漸變吸收模型及特殊模型等；處置模型就是指的傳統的藥動(dòng)學(xué)中的房室模型，包括一、二、三室等房室模型；藥效學(xué)模型包括線(xiàn)性模型或Sigmoid模型等。藥效學(xué)模型最重要的參數包括藥物的最大藥效（Emax）和達到最大藥效一半時(shí)藥物濃度（EC50）。

       例1：模型支持Lorlatinib臨床前藥代動(dòng)力學(xué)的評價(jià)

       《Journal of Pharmaceutical Sciences》（2022），有研究通過(guò)使用一系列轉基因小鼠，避免轉運蛋白和酶對藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響，后服用Lorlatinib，測定相應的PK數據，并通過(guò)相應的群體藥代動(dòng)力學(xué)建模方法，最終推斷Lorlatinib主要是溶解在小鼠的胃中，且在腸中吸收率會(huì )降低。Lorlatinib所遞交到FDA的吸收曲線(xiàn)使用的是混合模型，且最終的模型擬合曲線(xiàn)也大大相近。

       圖3 Lorlatinib藥代動(dòng)力學(xué)模型擬合度

       圖片來(lái)源：Journal of Pharmaceutical Sciences（2022）495-504

       藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)模型

       PK-PD模型是綜合研究體內藥動(dòng)學(xué)過(guò)程與藥效量化指標的動(dòng)力學(xué)過(guò)程，把藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)所描述的時(shí)間、藥物濃度、藥物效應三者間關(guān)系有機地結合在一起進(jìn)行研究，有助于更為全面和準確地了解藥物的效應隨劑量（濃度）及時(shí)間而變化的規律。PK-PD模型的應用范圍非常廣泛，可應用于活性藥物的篩選、I期臨床最大耐受計量的確定、作用機制的研究、臨床指導用藥、優(yōu)化給藥方案、制劑評價(jià)，等等。

       例2：丙泊酚PK-PD前瞻性臨床驗證

       現有臨床研究模型大都來(lái)自特定人群的數據，嚴格來(lái)說(shuō)，這些模型的使用僅限于這些人群，而開(kāi)展的更為廣泛的丙泊酚PK-PD模型，目的是在接受全身麻 醉的兒童、成人、老年、肥胖成人受試者中前瞻性的驗證該模型，最終證實(shí)在臨床麻 醉中，該研究的PK-PD模型整體預測性較好（更傾向于群體PK-PD）。

       圖4 PK-PD模型的目標濃度和年齡之間的關(guān)系

       圖片來(lái)源：British Journal of Anaesthesia, 126 (2): 386-394 (2021)

       基于生理的藥代動(dòng)力學(xué)模型

       生理藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）模型可以通過(guò)藥物的理化性質(zhì)和體外試驗獲得的數據模擬藥物在各種組織以及血液中的經(jīng)時(shí)變化過(guò)程。此外，還能將藥物在動(dòng)物體內的PK行為，通過(guò)種屬間外推，預測人體PK。PBPK模型考慮了影響藥物吸收、分布和消除等過(guò)程因素，描述藥物在各組織及器官中的暴露量及其經(jīng)時(shí)變化過(guò)程。因此，PBPK模型允許早期預測局部器官組織濃度，這可以與藥效學(xué)模型相關(guān)聯(lián)，評估任何特定組織的反應?

       例3：Danirixin游離堿和各種鹽的成藥性研究

       運用PBPK模型考察了目前正處于臨床研究階段、用于治療慢性阻塞性肺病的藥物Danirixin（GSK1325756）游離堿和各種鹽的成藥性，PBPK模型證實(shí)了在質(zhì)子泵抑制劑的存在下游離堿的生物利用度降低（AUC下降為原來(lái)的42%，Cmax下降為原來(lái)的27%），而氫溴酸鹽未觀(guān)察到PK暴露的等效降低，并且與游離堿相比，氫溴酸鹽暴露增加（AUC增加了1.32倍，Cmax增加了1.44倍），模擬結果與后續的臨床試驗結果一致，氫溴酸鹽降低了藥物暴露的變異性，并且暴露不受質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合用藥的影響，模擬結果為氫溴酸鹽的臨床研究提供了支持。

       圖5 觀(guān)察和預測的藥代動(dòng)力學(xué)譜

       圖片來(lái)源：EJPB. doi.org/10.1016/j.ejpb.2017.03.023

       國內MIDD現狀：晶泰科技、凡默谷、泰格醫藥、安渡生物

       近10~20年，國內藥品研發(fā)行業(yè)涌現了一批技術(shù)型創(chuàng )新公司，如深耕藥物固態(tài)研究而被業(yè)界知悉的晶泰科技、AI小分子藥物研發(fā)方向的望石智慧；而專(zhuān)注模型引導藥物研發(fā)的有凡默谷、創(chuàng )騰科技，以及部分臨床CRO公司如泰格醫藥、安渡生物等。

       除上述在技術(shù)方向專(zhuān)注性極強的技術(shù)型公司外，監管部門(mén)、醫院、高校一直以來(lái)都有相應的研究進(jìn)行發(fā)表，但整體還是傾向于學(xué)術(shù)；而更加注重項目具體落地的企業(yè)，對于模型引導的藥物研發(fā)，更多的還是處于早期接觸階段，傾向于合作、解決部分問(wèn)題、以及相關(guān)的領(lǐng)域初探。

       如凡默谷的企業(yè)用戶(hù)舉例如下：和記黃埔、百濟神州、迪哲醫藥、華領(lǐng)醫藥、豪森醫藥、科倫藥業(yè)、羅欣藥業(yè)、華東醫藥、臺灣中環(huán)、藥明康德、合全藥業(yè)、香港InSilico、圣蘇新藥、康龍化成等。

       MIDD廣泛使用的阻礙

       盡管CDE頒布了相關(guān)的指導原則，但被認知和認可的程度仍不高。同時(shí)，基于經(jīng)驗的傳統藥物研發(fā)仍然是當下國內新藥研發(fā)的主流，資本追隨的仍然是極具成功的領(lǐng)軍人物。

       另外，MIDD的落地，需要基于意識和技術(shù)并行的多學(xué)科綜合型人才，學(xué)科包括定量臨床藥理學(xué)、統計學(xué)、程序工程、數據管理等，并需要與臨床PI深度合作。

       再者，現有模型需要不斷地更新進(jìn)化，模型的研究仍處于初期階段，需要深入研究各類(lèi)模型的開(kāi)發(fā)應用，絕 對不是形而上學(xué)的簡(jiǎn)單寫(xiě)一寫(xiě)就可以的。

       盡管面對層層阻礙，MIDD加入新藥全生命周期的研究勢在必行，且得到了大量成功案例的驗證，需要在臨床試驗開(kāi)始前，甚至在候選藥物進(jìn)入開(kāi)發(fā)期，就要納入部分MIDD的計劃工作，不斷的積累使用經(jīng)驗，從計算的角度來(lái)為新藥成功率加持。

       我們終將讓藥物創(chuàng )造變得容易。

       任何能夠增加新藥研發(fā)成功概率的工作，醫藥人都不能輕易放棄......

       參考文獻：

       1. CDE. 《模型引導的藥物研發(fā)技術(shù)指導原則》. 2020

       2. CDE. 關(guān)于MIDD在新藥研發(fā)企業(yè)的實(shí)踐情況調研問(wèn)卷. 2022

       3. Identification and characterisation of a salt form of Danirixin with reduced pharmacokinetic variability in patient populations. doi.org/10.1016/j.ejpb.2017.03.023

       4. Prospective clinical validation of the Eleveld propofol pharmacokinetic-pharmacodynamic model in general anaesthesia. British Journal of Anaesthesia, 126 (2): 386e394 (2021).

       5. Population Pharmacokinetic Modelling to Support the Evaluation of Preclinical Pharmacokinetic Experiments with Lorlatinib. Journal of Pharmaceutical Sciences 111 (2022) 495?504.

       6. Physiologically-based modeling of monoclonal antibody pharmacokinetics in drug discovery and development. doi.org/10.1016/j.dmpk.2018.11.002

       7. 淺析MIDD在抗腫瘤藥物臨床研究中的應用. 中國肺癌雜志. 2022

       8. 群體藥代動(dòng)力學(xué)模型建立. Chin J Clin Pharmacol. 2013

       9. 基于模型的藥物研發(fā). 中草藥. 2011

       10. 模型引導的藥物開(kāi)發(fā)在新藥研發(fā)中的應用. Chin J Clin Pharmacol Ther 2020

       11. 模型引導的藥物研發(fā):發(fā)展歷程和應用思考. 中國臨床藥理學(xué)雜志. 2021

       12. 生理藥代動(dòng)力學(xué)軟件模擬技術(shù)在藥物研發(fā)和評價(jià)中的應用. 藥學(xué)研究. 2022