前言

       隨著(zhù)當前中國藥企創(chuàng )新能力不斷增強，臨床開(kāi)發(fā)逐漸與國際最新標準接軌，不斷取得可喜的成果。近日，康乃德生物醫藥宣布CBP-201治療中重度特應性皮炎的中國關(guān)鍵性臨床試驗成功達到了主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)，具有良好的安全性和有效性。值得關(guān)注的是本次關(guān)鍵性臨床研究設計的科學(xué)性和嚴謹性，并且采用了高可信度的數據處理和統計方法，其結果具有高度顯著(zhù)性差異，達到了國際一流水平。本次結果的公布進(jìn)一步證明了產(chǎn)品的競爭力，同時(shí)也反映了中國B(niǎo)iotech在面對挑戰時(shí)積極應對并且不斷改進(jìn)、從成長(cháng)逐步走向成熟的歷程。

       正文

       康乃德CBP-201用于治療中重度特應性皮炎（AD）的關(guān)鍵性中國臨床研究達到主要終點(diǎn)，對比已上市同類(lèi)藥物的臨床數據，體現出總體相當甚至部分指標更優(yōu)的結果，為CBP-201提供了可用于支持上市申請的療效和安全性數據。

       基于16周的數據分析，達到主要終點(diǎn)（IGA評分為0/1且較基線(xiàn)下降≥2分）的受試者比例顯著(zhù)高于安慰劑組（30.3% vs 7.5%），詳見(jiàn)下圖：

       圖1. 主要臨床終點(diǎn)：第16周IGA評分為0/1且較基線(xiàn)下降≥2分的受試者比例（CBP-201 vs 安慰劑）；（本次分析基于255例中國中重度AD患者，Q2W給藥，其中CBP-201組170人，安慰劑組85人；***, **, *分別代表P<0.001, <0.01, <0.05，與安慰劑相比）

       該研究也達到了所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)：第16周時(shí)，CBP-201治療組達到EASI-50、EASI-75和EASI-90的受試者比例明顯高于安慰劑組，應答率分別為83.1% vs 41.1%，62.9% vs 23.4%和35.8% vs 6.3%（詳見(jiàn)圖2）；CBP-201治療組PP-NRS（峰值瘙癢數字評估量表）評分較基線(xiàn)下降≥3和≥4分的受試者比例顯著(zhù)高于安慰劑組，分別為46.7% vs 16.7%和35% vs 9.6%；CBP-201治療組第16周時(shí)PP-NRS評分較基線(xiàn)的百分比降幅也顯著(zhù)高于安慰劑組（-38.1% vs -12.3%，詳見(jiàn)圖3）。

       圖2. 第16周達到EASI-50，-75和-90的受試者比例（CBP-201組 vs 安慰劑組，***代表P<0.001）

       圖3. 第16周峰值瘙癢數字評估量表（CBP-201組 vs 安慰劑組，***, **, *分別代表P<0.001, <0.01, <0.05）

       安全性方面，CBP-201整體上與安慰劑相當，絕大多數治療相關(guān)不良事件（TEAE）為輕到中度，治療組與安慰劑組的嚴重不良事件（SAE）發(fā)生率分別為0.6%和3.5%，和已上市同類(lèi)藥物一樣具有良好的安全性。

       綜上，憑借出色的有效性和安全性數據，CBP-201與全球首 個(gè)靶向抑制IL-4Rα的度普利尤單抗（商品名：達必妥^®?）相比，在A(yíng)D的治療效果上也不遑多讓?zhuān)踔猎诓糠謹祿系谋憩F更勝一籌。

       AD作為十分常見(jiàn)的一種慢性炎癥性皮膚疾病，皮膚干燥、皮疹、劇烈瘙癢等癥狀困擾著(zhù)全球近4億患者，僅在中國就有著(zhù)近7000萬(wàn)AD患者（Frost & Sullivan預測）。AD的發(fā)病機制復雜，當前的治療手段也無(wú)法根除疾病，《中國特應性皮炎診療指南（2020版）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)指南）指出“AD的治療目的是緩解或消除臨床癥狀，消除誘發(fā)/或加重因素，減少和預防復發(fā)”。

       當前AD治療藥物可分為外用藥和系統性（全身）用藥，然而外用制劑在大面積的皮損面積應用上十分不便，同時(shí)也有可能因藥物暴露過(guò)量而產(chǎn)生系統性不良反應。

       實(shí)際上可選的系統性用藥無(wú)論種類(lèi)還是臨床效果均有限，指南提出第一代口服抗組胺藥物對睡眠和學(xué)習認知有負面作用，尤其不推薦兒童使用；免疫抑制劑如環(huán)孢素類(lèi)長(cháng)期服用需要定期監測多項生理指標、密切關(guān)注不良反應；糖皮質(zhì)激素更是被認定為盡量不用或少用。

       隨著(zhù)免疫炎癥通路認知的不斷增加，近年來(lái)新型靶向制劑發(fā)展較快。用于治療中重度AD的度普利尤單抗，曾被NMPA/CDE納入境外已上市的臨床急需藥物名單，從遞交審批到正式獲批不到6個(gè)月。這在一定程度上反映了我國缺乏新型、有效的AD治療藥物，同時(shí)也體現出監管部門(mén)對相關(guān)藥物研發(fā)和申報的大力支持，以期讓中國廣大AD患者能更快用上更好的創(chuàng )新藥。

       度普利尤單抗自2020年進(jìn)入中國以來(lái)驗證了同類(lèi)藥物的可靠性，預計將會(huì )拓展到更多適應癥。作為國產(chǎn)新藥，CBP-201具有與度普利尤單抗可比的有效性和安全性，未來(lái)必將顯著(zhù)提高此類(lèi)藥物的可及性，造福更多患者。若CBP-201未來(lái)能夠實(shí)現Q4W的顯著(zhù)效果，每4周一次給藥，如此將給患者，尤其是中重度青少年及兒童患者及其家庭帶來(lái)極大的便利。

       CBP-201的研發(fā)道路并非一帆風(fēng)順。2021年底公布的國際IIb期臨床數據引發(fā)了市場(chǎng)評價(jià)的兩極分化，盡管該研究達到了預設的主要和次要終點(diǎn)，但還是在一些具體數據方面引起了爭議，導致股價(jià)表現不佳。但康乃德堅持科學(xué)、客觀(guān)地分析結果并積極開(kāi)展后續試驗，嚴格執行高水平的臨床研究。

       藥渡曾對CBP-201的IIb期臨床研究的數據進(jìn)行過(guò)探討，該文章指出中國亞組患者基線(xiàn)更接近度普利尤單抗臨床研究，而國外受試者在A(yíng)D嚴重程度上更輕、BMI也更大，應答率也不如中國亞組患者，這導致了該IIb期研究CBP-201整體療效數據看上去可能不如度普利尤單抗的印象。

       圖4. CBP-201在IIb期臨床研究的事后分析 (*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs placebo; Baseline EASI tertiles: Low: ≤ 18.4, Mid: >18.4 and ≤26.4, High: >26.4Baseline TARC tertiles: Low: ≤ 116 pg/mL, Mid: >116 pg/mL and ≤291 pg/mL, High: >291 pg/mL)

       實(shí)際上，數據公布不久后，國際一線(xiàn)投行Jefferies, Piper Sandler和SVB Leerink陸續發(fā)文，客觀(guān)全面評價(jià)了CBP-201的數據表現并給予了肯定，AD研究方面的權威專(zhuān)家Bruce Strober（耶魯大學(xué)醫學(xué)院皮膚病學(xué)臨床教授）和Jonathan I. Silverberg（喬治華盛頓大學(xué)醫學(xué)與健康科學(xué)學(xué)院皮膚病學(xué)教授）等人也對CBP-201的數據及進(jìn)展表示出積極認可的態(tài)度。

       隨后，康乃德堅持科學(xué)、客觀(guān)分析結果并積極開(kāi)展后續試驗，嚴格執行高水平臨床研究。本次關(guān)鍵性臨床的人群和結果與上次的IIb期中國亞組結果（n=32）基本一致，體現了延續性和趨勢，300mg Q2W主要指標IGA、EASI的變化幅度接近。

       1.Strober, B et al. Abstract and Poster Accepted. Maui Derm2022

       圖5. 以往發(fā)布的IIb期中國亞組數據 (主要指標IGA0-1,EASI的變化幅度明顯，同時(shí)也提示了Q4W給藥和Q2W具有同樣良好療效的潛力)

       最新臨床數據的披露為關(guān)注該項目的各界朋友交上了一份滿(mǎn)意的答卷，本次的結果也進(jìn)一步印證了之前的事后分析，體現出了審慎而客觀(guān)的科研精 神。

       自身免疫疾病有著(zhù)龐大的患者人群，但是想在這條賽道上跑出好成績(jì)，說(shuō)是披荊斬棘一點(diǎn)也不為過(guò)。光是受試者的篩選，需要考慮疾病嚴重程度、患病年限、種族差異等影響基線(xiàn)水平的問(wèn)題，復雜的自免癥狀又給臨床終點(diǎn)選取帶來(lái)挑戰。

       本次CBP-201的關(guān)鍵性臨床研究，是基于此前在在澳洲及新西蘭開(kāi)展的臨床1b研究及在美國、澳洲、新西蘭和中國開(kāi)展的國際多中心臨床2b研究的基礎上設計的，理論上可支撐CBP-201在中國的申報上市。

       CBP-201此項中國關(guān)鍵性臨床研究期間也正值疫情頻發(fā)，據推測應該也給臨床研究的順利給藥和隨訪(fǎng)造成了一定阻礙。我們也注意到，康乃德按照最新的ICH E9（R1）原則，使用J2R（Jump to reference）方法對臨床數據進(jìn)行了最保守的處理和統計分析，仍獲得了高可信度的陽(yáng)性結果，這無(wú)疑進(jìn)一步驗證了CBP-201項目的技術(shù)水平和臨床研究質(zhì)量。

       值得一提的是，本項目完成了迄今為止中國最大規模的特應性皮炎生物制品臨床研究，據公開(kāi)信息估算，CBP-201產(chǎn)品在全球范圍內的臨床研究中累計受試患者數已超過(guò)800人。此次關(guān)鍵性臨床試驗不僅為CBP-201的上市提供了強有力數據支撐，更在國內AD相關(guān)臨床研究中起到了很好的示范作用。

       現階段取得的數據令人振奮，但我們還可以從最新公布的數據發(fā)現，CBP-201對AD癥狀改善的曲線(xiàn)在第16周并未見(jiàn)頂（見(jiàn)上文圖1），其藥效反應數據曲線(xiàn)仍呈現明顯的上升趨勢，這很有可能意味著(zhù)隨著(zhù)后續試驗的深入展開(kāi)，CBP-201的療效將會(huì )進(jìn)一步凸顯，更令人期待。

       除此之外，先前CBP-201國際臨床2期研究的數據提示Q4W的給藥方案同樣也顯示出了在皮膚清除率、疾病嚴重程度和瘙癢等方面的顯著(zhù)改善。

       正在進(jìn)行的第二階段研究將評估CBP-201長(cháng)期療效，包括繼續當前的每?jì)芍芤淮谓o藥方案(Q2W)以及更加方便的每四周一次給藥方案（Q4W），這也是十分值得期待的，有望進(jìn)一步提高AD患者的用藥依從性。而給藥頻率優(yōu)化正是AD藥物治療重要的未滿(mǎn)足需求之一，也是目前度普利尤單抗對于A(yíng)D患者尚未批準的給藥頻率。

       根據公司已發(fā)布的新聞稿，預計康乃德會(huì )在接下來(lái)幾個(gè)月積極尋求與CDE進(jìn)行溝通，探討如何盡快將產(chǎn)品成功推進(jìn)上市的事宜。

       CBP-201作為國內市場(chǎng)進(jìn)度前三甚至是me-better的產(chǎn)品，未來(lái)的市場(chǎng)潛力巨大。與國際上主要競品相比，其關(guān)鍵數據也屬于第一梯隊（見(jiàn)下圖）。

       圖6. CBP-201與主流藥物療效對比（非頭對頭試驗）

       度普利尤單抗2021年全球銷(xiāo)售額達60億美元級別，自2020年6月在中國上市，其2021年的國內市場(chǎng)銷(xiāo)量就達到了近3.2億元人民幣（藥渡銷(xiāo)量數據），市場(chǎng)前景廣闊。

       圖7. 度普利尤單抗全球銷(xiāo)售數據（百萬(wàn)美元）

       參考度普利尤單抗在全球和中國都取得了優(yōu)異的銷(xiāo)售表現，也為CBP-201未來(lái)的商業(yè)化推廣起到了鋪墊的作用。

       CBP-201將憑借扎實(shí)的臨床數據得到更多醫患的認可，借勢而上，甚至探索特有的差異化價(jià)值（比如可能的依從性改善）。

       當前AD相關(guān)靶向新藥中國區權益的交易金額可達數億美金，CBP-201項目的商業(yè)價(jià)值也將隨著(zhù)更多臨床數據的積累進(jìn)而繼續增值。

       小結

       想要達到國際一流水平，從藥物研發(fā)設計到臨床研究再到商業(yè)化等環(huán)節都面臨著(zhù)更高的要求和挑戰，需要創(chuàng )新藥企業(yè)銳意進(jìn)取、不斷蛻變。

       以康乃德為代表的Leading biotech在趕超國際領(lǐng)先水平方面做出了積極的努力，偶遇暴風(fēng)勁雨不足為懼，守得云開(kāi)，終見(jiàn)月明。

       康乃德憑借自主的創(chuàng )新研發(fā)平臺技術(shù)和過(guò)硬的產(chǎn)品力，在注冊申報和臨床開(kāi)發(fā)等方面與國際標準接軌，逐步實(shí)現Biotech國際化，非常生動(dòng)地體現了從challenge the best到be the best的發(fā)展趨勢。

       參考資料：

       1、CBP-201 China Interim Data Release -Oct. 4 2022

       2、Connect Biopharma - Corporate Presentation - October 2022

       3、《Challenge the best-中國藥企挑戰國際一線(xiàn)系列》 基于國外專(zhuān)業(yè)機構研報的深度解讀