成藥靶點(diǎn)，可遇不可求。而Claudin18.2靶點(diǎn)，簡(jiǎn)直是為靶向藥而生。在介紹Claudin 18.2（CLDN18.2）靶點(diǎn)前，先來(lái)了解下Claudin（CLDN）。

       Claudin是一個(gè)蛋白質(zhì)家族，于1998年被發(fā)現，其作用是作為物理和化學(xué)屏障，維持控制細胞間分子交換。Claudin具有4個(gè)跨膜結構域，參與機體生理過(guò)程如細胞旁通透性和電導的調節，廣泛分布于胃、胰 腺和肺組織。作為構成細胞緊密連接的重要分子，Claudin決定了上皮細胞的滲透性，也起到阻擋細胞膜表面蛋白和脂質(zhì)擴散的作用。

       圖1. Claudin18.2蛋白結構，來(lái)源：參考資料2

       Claudin18.2是Claudin蛋白家族中的一員，它是一種具有高度組織表達特異性的蛋白。正常情況下，Claudin18.2通常埋藏在胃黏膜中，單克隆抗體基本上接觸不到正常組織中的Claudin18.2。但在惡性腫瘤發(fā)生后，緊密連接蛋白會(huì )遭到破壞，使腫瘤細胞表面的Claudin18.2表位暴露出來(lái)，成為特定的靶點(diǎn)。

       研究顯示，在70%-80%的胃癌患者和60%的胰 腺癌患者的腫瘤細胞表面，都能檢測到Claudin18.2蛋白的存在。除此之外，Claudin18.2在食管癌、肺癌、卵巢癌、結腸癌、膽管癌等多種腫瘤中也高表達。

       這也就意味著(zhù)，Claudin18.2是一個(gè)極為理想的治療靶點(diǎn)。再加上不管是胃癌還是胰 腺癌，有效的治療手段都極為有限。這種背景下，Claudin18.2引起了國內外藥企的廣泛關(guān)注。

       01

       國內藥企入局者眾

       創(chuàng )勝集團更快一步

       Claudin18.2的首次高調亮相，要追溯到6年前。2016年ASCO會(huì )議上，Ganymed公司報告了其Claudin18.2單抗Zolbetuximab（IMAB362）的研究結果，當將這種新型首 創(chuàng )抗體聯(lián)合標準化療EOX（表柔比星、奧沙利鉑、卡培他濱）作為一線(xiàn)用藥治療Claudin18.2陽(yáng)性胃癌以及胃食管交界腺癌時(shí)，可以顯著(zhù)延長(cháng)患者中位總生存期（8.4個(gè)月延長(cháng)到13.2個(gè)月）；在Claudin18.2表達水平最高的患者中，化療+Zolbetuximab組的中位總生存期是16.7個(gè)月，而單純化療的中位總生存期是9個(gè)月，而且在治療中安全且可耐受。

       優(yōu)秀的數據使Ganymed光速被安斯泰來(lái)以14億美元收購。國內藥企也立馬嗅到了Claudin 18.2靶點(diǎn)的潛力，紛紛入局該領(lǐng)域。國內百濟神州、天境生物、傳奇生物、榮昌生物等眾多生物制藥公司以單抗、雙抗、CAR-T細胞療法、ADC等不同技術(shù)方式紛紛涌入此賽道。面對如此之大的競爭，創(chuàng )勝集團卻信心滿(mǎn)滿(mǎn)。

       這是因為目前國內藥企的Claudin18.2項目基本都處于早期階段。創(chuàng )勝集團的Claudin18.2單抗TST001是繼安斯泰來(lái)Zolbetuximab之后全球第二款針對Claudin18.2的單抗，也是國內研究進(jìn)展最快的一款。

       TST001由創(chuàng )勝集團通過(guò)其獨立開(kāi)發(fā)的免疫耐受屏障突破（IMTB）技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)。可高親和力特異性結合CLDN18.2 蛋白并利用NK細胞介導抗體依賴(lài)性細胞毒 性（ADCC）和補體依賴(lài)性細胞毒 性（CDC）機制直接靶向殺死表達CLDN18.2蛋白的腫瘤細胞。利用先進(jìn)的工藝技術(shù)，使TST001的巖藻糖含量在生產(chǎn)過(guò)程中大大降低，進(jìn)一步增強了TST001的ADCC介導的腫瘤殺傷活性。

       在小鼠異種移植腫瘤實(shí)驗中，TST001顯示出比 IMAB362 類(lèi)似物更強的抗腫瘤活性。2021年7月2日，創(chuàng )勝集團宣布正在進(jìn)行的TST001劑量爬坡試驗中已經(jīng)在多線(xiàn)治療失敗的，有Claudin18.2表達的胃癌病人中觀(guān)察到TST001單藥治療產(chǎn)生的的快速并經(jīng)過(guò)確認的腫瘤部分緩解，結果令人鼓舞。

       2021年7月28日，FDA授予TST001用于治療胃癌及胃食管連接部癌的孤兒藥資格認定。同時(shí)，TST001也是中國首 個(gè)進(jìn)行中美同步開(kāi)發(fā)的Claudin18.2單抗。

       在今年9月的ESMO大會(huì )上，創(chuàng )勝集團以壁報形式公布了TST001聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑（CAPOX）在局部晚期或轉移性胃癌及胃食管連接部癌患者一線(xiàn)治療的中期安全性與療效數據。

       在這項I/II期臨床試驗中，共有51例患者入組并接受了治療，其中包括在擴展階段（中位隨訪(fǎng)時(shí)間為65天）以6mg/kg劑量三周給藥一次接受TST001聯(lián)合CAPOX治療的36例患者。有可測量病灶且至少有過(guò)一次治療后腫瘤評估的15例患者中，根據RECIST1.1標準最 佳總體應答為：

       ● 11例（73.3%）獲得部分緩解，4例（26.7%）達到疾病穩定，疾病控制率達100%。

       ● 其中，8例Claudin18.2中/高表達及5例Claudin18.2未知表達的患者中，分別有6例和5例患者取得了部分緩解。

       研究中所有入組的患者都接受了安全性和耐受性評估。治療中出現的不良事件（無(wú)論有無(wú)因果關(guān)系）大多為1-2級，包括惡心、低白蛋白血癥、貧血、嘔吐、血小板計數降低。治療中出現的不良事件導致12例（23.5%）患者延遲給藥，5例（9.8%）患者劑量降低，但沒(méi)有導致患者停藥的情況發(fā)生。

       這些數據表明，TST001聯(lián)合CAPOX用于Claudin18.2陽(yáng)性胃癌及胃食管連接部癌患者一線(xiàn)治療，展現了良好的耐受性和令人鼓舞的抗腫瘤活性。創(chuàng )勝集團還開(kāi)發(fā)了一種專(zhuān)有免疫組化（IHC）抗體，用于支持注冊臨床試驗中Claudin18.2表達患者的篩選。

       目前TST001在中國、美國進(jìn)行同步開(kāi)發(fā)，預計將于2023年進(jìn)入國際Ⅲ期臨床。臨床進(jìn)度處于全球研發(fā)陣營(yíng)的第二位，中國首位。

       02

       TST001獨具四大優(yōu)勢

       連續生產(chǎn)工藝構筑護城河

       從技術(shù)路線(xiàn)來(lái)看，Claudin18.2靶向藥物的開(kāi)發(fā)呈現百花齊放的勢頭。與Claudin18.2單抗相比，Claudin18.2 ADC藥物和Claudin18.2雙抗藥物面臨的障礙主要來(lái)自于生產(chǎn)工藝復雜導致的成本提高，以及臨床使用經(jīng)驗不如單抗藥物豐富；而高昂的成本也是Claudin18.2 CAR-T療法的掣肘之處。因此，創(chuàng )勝集團在研發(fā)立項時(shí)選擇了單抗研發(fā)及聯(lián)合用藥。除了以上優(yōu)勢外，TST001還具有如下獨特之處：

       TST001其他獨特之處

       1 親和力高，治療范圍廣

       與Zolbetuximab相比，TST001親和力更高，治療范圍更廣。Zolbetuximab的臨床數據雖然很好，但也有一定的局限性。由于Zolbetuximab是10年前開(kāi)發(fā)的抗體，技術(shù)還沒(méi)有現在這樣成熟，所以沒(méi)有足夠高的親和力。這也使它只對Claudin18.2高表達的病人有效，對表達水平中等或較低的患者效果不明顯，所以Zolbetuximab申請的是一線(xiàn)療法。

       而TST001是創(chuàng )勝集團利用免疫耐受屏障突破技術(shù)設計的下一代抗體，其具有更高的親和力和更強的NK細胞介導的ADCC腫瘤殺傷活性，這也意味著(zhù)TST001對Claudin18.2高、中、低表達水平的患者均可能有效，可以作為一線(xiàn)、二線(xiàn)及末線(xiàn)治療，具有更廣闊的市場(chǎng)。

       2 實(shí)行中美兩地申報

       創(chuàng )勝集團從一開(kāi)始就在中美兩地同步開(kāi)發(fā)TST001，未來(lái)將擁有更大的市場(chǎng)，同時(shí)在美國也可以有更好的定價(jià)權。

       3 臨床試驗用時(shí)更短

       由于TST001對末線(xiàn)患者也有效，有可能可以通過(guò)做單臂試驗進(jìn)行注冊，用時(shí)更短。這將為公司節省大量的時(shí)間和金錢(qián)成本。

       4 同步開(kāi)發(fā)了伴隨診斷

       為了實(shí)現精準治療，Claudin 18.2靶向藥物還需要伴隨診斷的工具去篩選潛在的有效人群，而伴隨診斷的抗體開(kāi)發(fā)具有極高的技術(shù)難度。創(chuàng )勝集團在開(kāi)發(fā)TST001的同時(shí)開(kāi)發(fā)了伴隨診斷，在藥物上市后就可以同步提供給患者，而不需要等待或者依賴(lài)其他伴隨診斷產(chǎn)品的上市。

       此外，創(chuàng )勝的連續化生產(chǎn)工藝也會(huì )加快TST001的Ⅲ期研究啟動(dòng)。通常藥品進(jìn)入后期開(kāi)發(fā)階段，都會(huì )涉及擴大生產(chǎn)規模導致的產(chǎn)品生產(chǎn)工藝變更。但采用連續化生產(chǎn)的產(chǎn)品，其從遞交IND申請到產(chǎn)品獲批，都可以采用一套相同的生產(chǎn)工藝。

       這種情況下，一個(gè)500L的發(fā)酵罐連續生產(chǎn)一個(gè)月，抗體的產(chǎn)量就能與采用傳統灌流工藝10000升的罐子的年產(chǎn)能相當。如果一年生產(chǎn)12批，產(chǎn)生的抗體可以支持30000個(gè)病人的治療用量。創(chuàng )勝集團在杭州的生產(chǎn)基地有3個(gè)這樣的發(fā)酵罐，一年就可以生產(chǎn)1噸的抗體原液，這樣的產(chǎn)量已能滿(mǎn)足產(chǎn)品商業(yè)化的需求。并且能顯著(zhù)降低生產(chǎn)成本，大幅提高產(chǎn)品競爭力及盈利性。

       在公司管理方面，今年8月8日，創(chuàng )勝集團宣布任命Caroline Germa博士擔任全球藥物開(kāi)發(fā)執行副總裁及首席醫學(xué)官。Germa博士是一位杰出的醫學(xué)腫瘤學(xué)家和藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)導者，擁有超過(guò)20年的從早期臨床試驗到后期臨床試驗和注冊的藥物開(kāi)發(fā)全流程的行業(yè)經(jīng)驗，曾在輝瑞、諾華、BMS、阿斯利康等大型跨國藥企擔任重要職位。在創(chuàng )勝，Germa博士將主要負責領(lǐng)導全球開(kāi)發(fā)及轉化研究團隊以推進(jìn)公司的管線(xiàn)分子，進(jìn)行注冊性試驗以獲得多個(gè)全球監管機構的批準，確保安全及合規，以及領(lǐng)導公司與現有及潛在的業(yè)務(wù)伙伴開(kāi)展全球臨床合作。相信Germa博士的加入，將加速推進(jìn)創(chuàng )勝產(chǎn)品管線(xiàn)的臨床進(jìn)展。

       03

       其他潛力產(chǎn)品管線(xiàn)

       Zolbetuximab目前有胃癌和胰 腺癌兩個(gè)適應癥的研究正在開(kāi)展，而創(chuàng )勝在這兩者基礎上，還進(jìn)一步探索了TST001在膽道腫瘤等其他消化道腫瘤方面應用的可能性。

       圖2. 創(chuàng )勝集團部分腫瘤管線(xiàn)，來(lái)源：創(chuàng )勝集團官網(wǎng)

       另外，創(chuàng )勝腫瘤產(chǎn)品線(xiàn)上還有TST005（PD-L1/TGFβ）、TST003（BMP拮抗劑抗體）、MSB0254（VEGFR2）以及MSB2311（PD-L1）等產(chǎn)品在開(kāi)發(fā)，這些產(chǎn)品都有與TST001聯(lián)合使用的潛力。

       1 TST003

       其中TST003是一款備受市場(chǎng)關(guān)注的靶向Gremlin1的高親和力單克隆抗體。Gremlin1作為T(mén)GF-β超級家族中的一員，是一種在多種人類(lèi)癌癥（例如食管癌、胰 腺癌、胃癌、結腸癌、肺癌、乳腺癌及前列腺癌等）的基質(zhì)細胞中高度表達的調節蛋白，該蛋白由腫瘤相關(guān)成纖維細胞或腫瘤細胞產(chǎn)生,且與腫瘤形成有關(guān)聯(lián)，能促進(jìn)癌細胞的增殖、遷移、侵襲和轉移。

       在臨床前研究中，TST003作為單藥或與靶向藥物聯(lián)用時(shí)在靶標表達的人源腫瘤異種移植（PDX）模型中已表現出抗腫瘤活性，且在多個(gè)腫瘤模型中顯示出和免疫檢查點(diǎn)抑制劑協(xié)同抗腫瘤活性。

       2022年5月，創(chuàng )勝集團和上海交通大學(xué)研究者就TST003用于治療雄激素陰性/低活性前列腺癌的研究結果在《Nature Cancer》上發(fā)表。該研究成果揭示了Gremlin1蛋白可促進(jìn)前列腺腫瘤細胞的可塑性、促進(jìn)去勢抵抗性前列腺癌發(fā)生發(fā)展,還證明了TST003和恩雜魯胺聯(lián)用對人源去勢抵抗性前列腺癌模型的協(xié)同抗腫瘤活性。TST003的臨床應用令人期待。

       TST003是一款真正意義上的First in class產(chǎn)品。9月14日，創(chuàng )勝集團發(fā)布公告表示，TST003的臨床試驗申請獲得美國FDA批準。從進(jìn)度來(lái)看，接下來(lái)創(chuàng )勝集團將會(huì )在全球范圍內引領(lǐng)Gremlin1單抗研發(fā)。

       圖3.創(chuàng )勝集團非腫瘤管線(xiàn)，來(lái)源：創(chuàng )勝集團官網(wǎng)

       除了腫瘤管線(xiàn)外，創(chuàng )勝集團的產(chǎn)品還涉及骨科、腎病等多個(gè)領(lǐng)域。

       2 TST002

       TST002 （Blosozumab）是一款針對嚴重骨質(zhì)疏松的人源化硬骨抑素單抗候選藥物，該產(chǎn)品已獲得禮來(lái)制藥在大中華區開(kāi)發(fā)及商業(yè)化的授權，并已在美國和日本完成臨床Ⅱ期研究。創(chuàng )勝集團已成功完成了技術(shù)轉移，在自己的生產(chǎn)基地建立了獨立的生產(chǎn)工藝，完成了用于臨床研究用的GMP生產(chǎn)和CDE要求的在中國開(kāi)展臨床所需的所有臨床前試驗。

       目前，中國還沒(méi)有上市的抗硬骨抑素抗體療法。2021年9月，TST002在中國獲批開(kāi)展臨床研究。中國有超過(guò)1億人患有不同程度的骨質(zhì)疏松癥，其中有400萬(wàn)人患有嚴重骨質(zhì)疏松癥，如果TST002獲批，將為廣大的骨質(zhì)疏松病人群體帶來(lái)獲益。

       3 TST004

       TST004則是一款靶向甘露聚糖結合凝集素絲氨酸蛋白酶2（MASP2）的人源化單抗，開(kāi)發(fā)用于IgA腎病（IgAN）的治療。IgA腎病是一種患病率高且治療選擇非常有限的慢性腎 臟疾病，TST004的開(kāi)發(fā)有助于滿(mǎn)足臨床上未被滿(mǎn)足的需求。目前，創(chuàng )勝正與禮邦醫藥合作在大中華區開(kāi)發(fā)及商業(yè)化TST004用于治療與腎 臟疾病及血液疾病有關(guān)的若干適應癥（不包括眼科及傳染病適應癥）。

       創(chuàng )勝集團是一家臨床階段的在生物藥發(fā)現、研發(fā)、工藝開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)方面具有全面綜合能力的生物制藥公司。2021年9月，公司正式登陸港交所，成為一家港股上市公司。

       創(chuàng )勝集團始終把Claudin18.2單抗藥物的研發(fā)作為公司重要戰略。有券商統計，2019年，全球胃癌患者發(fā)病人數約為106萬(wàn)。以80%占比計算，全球適用于Claudin18.2靶向藥物胃癌患者數量超過(guò)80萬(wàn)人。由于飲食習慣等原因，我國是胃癌高發(fā)國家。2019年，國內胃癌患者發(fā)病數量約46萬(wàn)。以同樣的比例計算，約36.8萬(wàn)人適用于Claudin18.2靶向藥。即使年治療費用為5萬(wàn)元，國內這一市場(chǎng)規模，也將輕松超過(guò)百億。龐大的潛在市場(chǎng)或許也是促成國內企業(yè)爭相布局的原因。

       04

       小結

       在當前國內創(chuàng )新藥Fast Follow戰略下，產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)速度顯得更加重要。而創(chuàng )勝的核心產(chǎn)品TST001目前處于全球研發(fā)陣營(yíng)的前列，具有顯著(zhù)的臨床優(yōu)勢。此外，公司還開(kāi)發(fā)了伴隨診斷抗體，將助力TST001的精準臨床開(kāi)發(fā)。未來(lái)在激烈的市場(chǎng)競爭中，必將覆蓋更多的患者人群。期待TST001早日獲批上市，實(shí)現其商業(yè)價(jià)值。

       參考資料：

       1. 創(chuàng )勝集團招股書(shū)鏈接：https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2021/103326/documents/sehk21040105003_c.pdf；

       2. Prabhsimranjot Singh, Sudhamshi Toom and Yiwu Huang，Anti-claudin 18.2 antibody as new targeted therapy for advanced gastric cancer，Journal of Hematology & Oncology（2017）10:105；

       3. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2022 May 9；

       4. Evaluation and reflection on claudin 18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res. 2020 Apr;32(2):263-270；

       5. 《創(chuàng )勝集團：Claudin18.2單抗TST001將啟動(dòng)全球注冊臨床，臨床進(jìn)度全球第二，市場(chǎng)空間廣闊》，動(dòng)脈網(wǎng)，2022-04-01。