歐洲藥品管理局人用藥品管理委員會(huì ) (CHMP) 建議給予勃林格殷格翰新藥spesolimab作為治療成人泛發(fā)性膿皰型銀屑病 (GPP) 發(fā)作的同類(lèi)首 創(chuàng )治療藥物有條件的上市許可。Spesolimab已在美國和日本以商品名SPEVIGO®上市銷(xiāo)售，是一種新型選擇性抗體，可阻斷白介素 36 受體 (IL-36R) 的激活，白細胞介素 36 受體 (IL-36R) 是一種免疫系統內的信號通路，被證明與GPP的發(fā)病機制有關(guān)。

       "GPP 發(fā)作是不可預測的，通常需要緊急診療，并可能導致嚴重的、危及生命的并發(fā)癥，如休克和多系統器官衰竭，" 巴黎圣路易斯大學(xué)醫院皮膚科Hervé Bachelez 博士說(shuō)。"spesolimab獲得積極建議，這將利于我們見(jiàn)證一種全新的和首 個(gè)專(zhuān)門(mén)用于靶向 IL-36 通路的治療方案，而這通路是 GPP 發(fā)病機制的核心所在。"

       "這一積極建議是對新的靶向單克隆抗體spesolimab具有能從根本病因上治療 GPP 潛力的認可。Spesolimab 的加速研發(fā)突顯了我們致力于為有著(zhù)未滿(mǎn)足需求的患者更快開(kāi)發(fā)更創(chuàng )新治療方法的承諾，"勃林格殷格翰董事會(huì )成員、人用藥品業(yè)務(wù)負責人Carinne Brouillon 說(shuō)道。

       CHMP 對 spesolimab 的積極建議是基于其關(guān)鍵性 EFFISAYIL® 1 II 期臨床研究的結果。[1]在為期 12 周的研究中， GPP 發(fā)作的患者接受了 spesolimab 或安慰劑治療。在研究開(kāi)始時(shí)，大多數患者的膿皰密集度很高或非常高，并且影響其生活質(zhì)量。一周后，與安慰劑(6%)治療相比，54%使用spesolimab 治療的患者的皮膚無(wú)可見(jiàn)膿皰。[1]一周后，66% 使用 spesolimab 治療患者和 56% 接受安慰劑治療的患者報告了不良事件。Spesolimab 組和安慰劑組分別有 17% 和 6% 的患者報告了感染（第一周時(shí)）。6% 接受 spesolimab 治療的患者報告了嚴重的不良事件（第一周）。

       與其他罕見(jiàn)疾病一樣， GPP患者通常會(huì )被誤診，他們的癥狀會(huì )被認定為其他形式的銀屑病。最近，全球共識Delphi專(zhuān)家小組總結了一項系統文獻綜述，將 GPP 的分類(lèi)在表型、遺傳、免疫和組織病理上與尋常型銀屑病/斑塊狀銀屑病進(jìn)行區隔。在GPP的定義、診斷和治療目標上達成共識，是改善患者治療的積極進(jìn)展。

       關(guān)于spesolimab

       Spesolimab 是一款新型人源化選擇性抗體，可阻斷白介素 -36 受體 (IL-36R) 的激活。IL-36通路 是免疫系統內的一種信號通路，已被證明與GPP等多種自身免疫性疾病的發(fā)病機制病因有關(guān)。[1], [3], [5]

       Spesolimab是首 個(gè)專(zhuān)門(mén)靶向 IL-36 通路治療 GPP發(fā)作的在研療法，已在一項隨機、安慰劑對照研究中獲得了具有統計學(xué)意義的結果。目前，Spesolimab還在被開(kāi)發(fā)用于預防GPP發(fā)作以及治療其他嗜中性粒細胞性皮膚病。[8],[9] Spesolimab 在美國以商品名SPEVIGO® 上市銷(xiāo)售。 除了最近在美國和日本獲得批準以及 獲得CHMP 的積極意見(jiàn)外，spesolimab 目前正在全球多個(gè)國家接受監管機構的評審。 迄今為止，spesolimab用于治療GPP 的發(fā)作已在美國、中國大陸和臺灣地區獲得突破性治療藥物認定，在美國和中國獲得優(yōu)先審評資格，在美國、韓國、瑞士和澳大利亞獲得孤兒藥認定，在中國臺灣地區被認定為罕見(jiàn)病并獲得快速評審通道。2021 年 10 月，歐洲藥品管理局已驗證spesolimab 用于治療GPP的上市申請，今天的積極意見(jiàn)將為歐洲的 GPP 患者帶來(lái)希望。

       關(guān)于EFFISAYIL®-1臨床研究

       EFFISAYIL® 1 (NCT03782792) 是一項為期 12 周的 II 期臨床研究，入組中至重度 GPP發(fā)作患者（N=53），患者按 2:1的比例隨機接受 spesolimab 900 mg 單劑靜脈注射或安慰劑治療。[1]

       一周后，接受 spesolimab 治療的患者中有 54%的患者無(wú)可見(jiàn)的膿皰，而安慰劑組為 6%。[1]

       12 周后，5 名患者中有 4 名以上 (84.4%) 無(wú)可見(jiàn)膿皰，皮膚清除/幾乎清除 (81.3%).[10]

       一周后，66%接受 spesolimab 治療的患者和 56% 接受安慰劑治療的患者報告了不良事件。 Spesolimab 治療組和安慰劑治療組中分別有 17% 和 6% 的患者報告了感染（在治療第一周）。接受 spesolimab 治療的患者中有6%報告了嚴重不良事件（在治療第一周）。[1]

       關(guān)于泛發(fā)性膿皰型銀屑病（GPP）

       GPP 是一種罕見(jiàn)的、異質(zhì)性的、可危及生命的嗜中性粒細胞性皮膚病，臨床上與斑塊狀銀屑病不同。[3], [11] GPP 是由中性粒細胞（一種白細胞）在皮膚中積聚引起的，會(huì )在全身廣泛爆發(fā)疼痛性的無(wú)菌性膿皰。[3], [11]GPP患者的臨床病程各不相同，有些患者的疾病復發(fā)并伴有反復發(fā)作，而另一些患者的疾病持續存在且間歇性發(fā)作。[11]雖然 GPP 發(fā)作的嚴重程度各不相同，但若不及時(shí)治療，會(huì )出現敗血癥和多系統器官衰竭等并發(fā)癥，可能會(huì )危及生命。[3]這種慢性全身性疾病會(huì )對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，并增加醫療負擔。[12] GPP 在不同區域的患病率各不相同，女性患者多于男性患者。[3], [12-15]對于能夠快速解決 GPP 發(fā)作癥狀并能預防復發(fā)，且具有可接受的安全性的療法存在著(zhù)高度未滿(mǎn)足的需求。

       GPP 的發(fā)作可導致住院并可能發(fā)生嚴重并發(fā)癥，包括心力衰竭、腎衰竭和敗血癥，而疾病發(fā)作的不可預測性和嚴重程度極大地影響了患者的生活質(zhì)量。

       References

       [1]. Bachelez H et al. Trial of Spesolimab for Generalized Pustular Psoriasis. NEJM. 2021;385:2431-40.

       [2]. Puig L, et al. Global consensus on the clinical course, treatment and management of generalized pustular psoriasis (GPP). Presented at the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) Congress, Milan, Italy, 7–10 September 2022: P1203.B

       [3]. Crowley JJ, et al. A brief guide to pustular psoriasis for primary care providers, Postgrad Med. 2021;133(3):330-344.

       [4]. Augustin et al. A framework for improving the quality of care for people with psoriasis. JEADV 2012, 26 (Suppl. 4), 1-16

       [5]. Furue K, et al. Highlighting Interleukin-36 Signalling in Plaque Psoriasis and Pustular Psoriasis. Acta Derm Venereol. 2018;98:5–13.

       [6]. Federal Drug Administration. New Drug Approvals for 2022. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/761244s000lbl.pdf. Accessed September 2022

       [7]. CHMP positive opinion. CHMP meeting highlights. https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-committee-medicinal-products-human-use-chmp-10-13-october-2022.

       [8]. ClinicalTrials.gov. A Study to Test Whether Spesolimab Helps People With a Skin Disease Called Hidradenitis Suppurativa. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04762277. Accessed August 2022.

       [9]. ClinicalTrials.gov. A Study to Test Long-term Treatment With Spesolimab in People With Palmoplantar Pustulosis (PPP) Who Took Part in Previous Studies With Spesolimab. Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04493424. Accessed September 2022.

       [10]. Elewski B, et al. Sustained treatment effect of spesolimab over 12 weeks for generalized pustular psoriasis flares; results from the Effisayil 1 study. AAD Congress 2022, Poster 32924,

       [11]. Navarini AA, et al. European consensus statement on phenotypes of pustular psoriasis. JEADV. 2017;31:1792-1799.

       [12]. Hanna M, et al. Economic burden of generalized pustular psoriasis and palmoplantar pustulosis in the United States. Curr Med Res Opin. 2021. 37(5):735-742.

       [13]. Ohkawara A et al. Generalized pustular psoriasis in Japan: two distinct groups formed by differences in symptoms and genetic background. Acta Derm Venereol. 1996 Jan;76(1):68–71.

       [14]. Augey F, et al. Generalized pustular psoriasis (Zumbusch): a French epidemiological survey. Eur J Derm. 2006; 16(6):669-673.

       [15]. Jin H, et al. Clinical features and course of generalized pustular psoriasis in Korea. J Dermatol. 2015; 42(7):674-678.