信達生物制藥集團（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售用于治療腫瘤、代謝疾病、自身免疫等重大疾病的創(chuàng )新藥物的生物制藥公司，宣布胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）/胰高血糖素受體（glucagon receptor, GCGR）雙激動(dòng)劑mazdutide（IBI362）在中國超重或肥胖受試者中的多次給藥劑量遞增的Ib期臨床研究的高劑量隊列結果在國際知名醫學(xué)期刊eClinicalMedicine（IF: 17.03）在線(xiàn)發(fā)表（https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(22)00421-7/fulltext）。北京大學(xué)人民醫院紀立農教授和高蕾莉教授為該文的共同第一作者，紀立農教授和信達生物制藥集團副總裁錢(qián)鐳博士為該文的共同通訊作者。
該研究是一項在中國超重或肥胖受試者中評估mazdutide多次劑量遞增給藥安全性、耐受性和藥代/藥效動(dòng)力學(xué)特征的隨機、安慰劑對照臨床研究（NCT04440345）。低劑量（3 mg、4.5 mg和6.0 mg）隊列結果已于2021年發(fā)表于eClinicalMedicine[1]。本次發(fā)表的是高劑量（9 mg和10 mg）隊列的結果。高劑量隊列共入組24例超重或肥胖受試者，每個(gè)隊列中12例受試者按2：1的比例隨機接受2.5-5.0-7.5-10.0 mg或3.0-6.0-9.0 mg的mazdutide劑量滴定或安慰劑，每周一次皮下注射給藥，每個(gè)劑量水平給藥4周。
研究結果顯示，mazdutide滴定至10 mg和9 mg耐受性良好，無(wú)受試者因不良事件退出研究。未發(fā)生嚴重不良事件和重度不良事件。最常報告的治療期不良事件為胃腸道不良事件，絕大部分為輕度。給藥16周后，10 mg隊列中接受mazdutide治療的受試者平均體重較基線(xiàn)下降7.62 kg（百分比降幅9.5%）；給藥12周后，9 mg隊列中接受mazdutide治療的受試者平均體重較基線(xiàn)下降9.23 kg（百分比降幅11.7%）。接受mazdutide治療的受試者的BMI和腰圍，以及血壓、血脂和血尿酸等代謝指標的改善與低劑量隊列中觀(guān)察到的趨勢一致。
目前mazdutide有多項臨床研究正在進(jìn)行，其中包括1）在中國肥胖受試者中的II期臨床研究高劑量隊列已于2022年9月完成首例受試者給藥，2）在中國超重或肥胖受試者中的III期臨床研究于2022年10月獲批IND正式啟動(dòng)。
該項研究的主要研究者、北京大學(xué)人民醫院紀立農教授表示："很高興看到高劑量mazdutide的I期研究結果順利發(fā)表。高劑量mazdutide在I期研究中展現出良好的耐受性和安全性，以及快速和強大的減重療效，有望為重度肥胖患者提供與減重手術(shù)療效相媲美的治療選擇。結合低劑量mazdutide的I期和II期研究結果，mazdutide已成為全球最 具潛力的創(chuàng )新性減肥藥物之一。我非常有信心mazdutide在III期臨床研究中取得成功，早日惠及超重和肥胖患者。"
信達生物制藥集團臨床開(kāi)發(fā)副總裁錢(qián)鐳博士表示："Mazdutide 9 mg和10 mg隊列I期研究結果的發(fā)表進(jìn)一步體現了中國學(xué)術(shù)界和工業(yè)界在代謝領(lǐng)域新藥研發(fā)早期研究中高效的轉化和合作能力。Mazdutide高劑量的臨床I期結果使其成為全球首 個(gè)減重幅度在給藥12周即超過(guò)11.5%的減肥單藥，我們也非常有信心在當前正在開(kāi)展中的9 mg 臨床II期研究中觀(guān)察到更加令人鼓舞的療效， 為實(shí)現其最終替代代謝手術(shù)的潛在療法奠定良好的基礎。同時(shí)，mazdutide的III期研究已全面啟動(dòng)，期待在不遠的將來(lái)為中國超重和肥胖患者提供全新的治療選擇。"
[1]Ji L, Jiang H, An P, et al. (2021) IBI362 (LY3305677), a weekly-dose GLP-1 and glucagon receptor dual agonist, in Chinese adults with overweight or obesity: A randomised, placebo-controlled, multiple ascending dose phase 1b study. EClinicalMedicine 39: 101088. 10.1016/j.eclinm.2021.101088
關(guān)于肥胖
我國是全球肥胖人口最多的國家，且呈現逐漸上升趨勢。肥胖可以導致一系列并發(fā)癥或者相關(guān)疾病，進(jìn)而影響預期壽命或者導致生活質(zhì)量下降。在較為嚴重的肥胖患者中，心血管疾病、糖尿病和某些腫瘤的發(fā)生率及死亡率明顯上升。肥胖癥是需要長(cháng)期治療的慢性疾病，目前缺乏長(cháng)期有效且安全的治療手段。生活方式干預是超重或肥胖者的首選和基礎治療手段，但是仍有相當一部分患者由于種種原因不能達到期望的減重目標，需用藥物輔助減重。傳統減肥藥減重效果有限，且存在安全問(wèn)題。
關(guān)于Mazdutide
Mazdutide是信達生物制藥與禮來(lái)制藥共同推進(jìn)的一款胃泌酸調節素創(chuàng )新化合物（OXM3），是具有同類(lèi)最優(yōu)潛力的GLP-1R和GCGR雙激動(dòng)劑。作為一種與哺乳動(dòng)物胃泌酸調節素類(lèi)似的長(cháng)效合成肽，mazdutide利用脂肪酰基側鏈延長(cháng)作用時(shí)間，允許每周給藥一次。Mazdutide的作用被認為是通過(guò)GLP-1R和GCGR的結合和激活介導的，與OXM具有相似作用機制，因此預計其可以改善葡萄糖耐量并減輕體重。除了GLP-1R激動(dòng)劑具有的促進(jìn)胰島素分泌、降低血糖和減輕體重等作用外，mazdutide還可能通過(guò)GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝 臟脂肪代謝等效應。通過(guò)開(kāi)發(fā)同時(shí)激動(dòng)多個(gè)與代謝相關(guān)的靶點(diǎn)來(lái)治療代謝性疾病是目前國際上新藥研發(fā)最新的趨勢
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