一把鑰匙，只能開(kāi)一把鎖？那可不一定。

       近日，據CDE官網(wǎng)顯示，基石藥業(yè)「普拉替尼」的上市申請已獲受理（受理號：JXHS2200094），此次適應癥為：一線(xiàn)治療局部晚期或轉移性RET融合陽(yáng)性非小細胞肺癌。

       作為典型的「不限癌種」療法，普拉替尼的關(guān)注度可謂“空前絕后”，且市場(chǎng)潛力強勁：2021年，普拉替尼和另一款精準治療藥物泰吉華共同實(shí)現了超1.6億元的銷(xiāo)售額。

       而「不限癌種」療法，也成為破解“一把鑰匙只能開(kāi)一把鎖”的千古難題，成為解鎖各類(lèi)癌種的“萬(wàn) 能鑰匙”。

       “不限癌種”療法賽道風(fēng)起，默沙東、禮來(lái)、諾華領(lǐng)跑，基石能否后來(lái)居上？

       “不限癌種”療法賽道風(fēng)起

       普拉替尼（商品名：普吉華）是一種口服、每日一次、強效高選擇性RET抑制劑。

       最早于美國獲批上市，用于治療非小細胞肺癌，此后拓展適應癥至甲狀腺髓樣癌及甲狀腺癌。由Blueprint Medicines公司開(kāi)發(fā)，2018年6月，基石藥業(yè)與Blueprint Medicines公司達成了獨家合作和許可協(xié)議，獲得了普拉替尼在大中華地區的獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。

       2021年3月，普拉替尼在國內首次獲批，用于治療既往接受過(guò)含鉑化療的轉染重排（RET）基因融合陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者，成為國內首 個(gè)批準上市的高選擇性RET抑制劑。

       同時(shí)，普拉替尼也成為了我國首 款使用樂(lè )城真實(shí)世界數據輔助審評審批的藥物。

       今年3月，普拉替尼擴展新的適應癥，用于需要系統性治療的晚期或轉移性RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）成人和12歲及以上兒童患者的治療，以及需要系統性治療且放 射性碘難治（如果放 射性碘適用）的晚期或轉移性RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者的治療。

       成為了我國首 個(gè)且唯一獲批用于RET突變甲狀腺髓樣癌及RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌的選擇性RET抑制劑。

       普拉替尼在中國的申報進(jìn)展

       數據來(lái)源：藥智數據

       本次基石藥業(yè)再次申報新適應癥是用于一線(xiàn)治療局部晚期或轉移性RET融合陽(yáng)性NSCLC患者。

       此前基石藥業(yè)在2021 ASCO年會(huì )上披露的試驗結果顯示，在RET融合陽(yáng)性NSCLC患者中，普拉替尼具有持久的臨床獲益。

       在68例未經(jīng)系統性治療的患者中，總體緩解率(ORR)為79%。

       作為國內首 款高選擇性RET抑制劑，普拉替尼表現出強勁的市場(chǎng)潛力。據基石藥業(yè)財報，2021年，普拉替尼和另一款精準治療藥物泰吉華共同實(shí)現了超1.6億元的銷(xiāo)售額。

       這種適用于泛癌種的廣譜藥物，吸引了眾多大藥企的目光。

       盤(pán)點(diǎn)：全球不限癌種新療法

       在以往的認知里，靶向藥、免疫治療藥是特定癌種、特定基因突變、特定靶點(diǎn)、特定通路才能用的藥。

       不少患者基因檢測結果沒(méi)有理想的靶點(diǎn)，失去用藥機會(huì )，或者嘗試跨適應癥用藥，但跨適應癥無(wú)法報銷(xiāo)或申請贈藥。

       精準診療時(shí)代的到來(lái)，腫瘤治療基于生物標志物而非腫瘤類(lèi)型已經(jīng)成為一種趨勢，泛癌種廣譜抗癌藥的研發(fā)成功和上市，為打破癌種限制帶來(lái)了新的希望。

       目前，全球已上市哪些不限癌種新興療法？一起細數。

       7種不限癌種的新興療法

       （1）第一款不區分組織來(lái)源的“抗癌神藥”-Keytruda

       高微衛星不穩定性或錯配修復基因缺陷型（MSI-H/dMMR）癌細胞擁有比正常細胞更多的遺傳標記物，被稱(chēng)為“微衛星”。

       它們是短的重復性DNA序列。通常當細胞復制DNA時(shí)會(huì )修復錯配的DNA，擁有大量微衛星的癌細胞可能在這一功能上有缺陷（也被稱(chēng)之為錯配修復缺陷，或dMMR）。

       MSI-H/dMMR腫瘤最常見(jiàn)于子宮內膜癌、結直腸癌和胃腸癌，也可能出現在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌及胸腺癌患者中。

       2017年5月，FDA批準帕博利珠單抗（K藥）用于高度微衛星不穩定性（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的實(shí)體腫瘤患者，這是第一次按照biomarker而非特定瘤種批準適應癥。

       也正式從官方層面開(kāi)創(chuàng )了分子標志物引導的泛癌種治療時(shí)代！

       2020年6月，Keytruda第二項“不限癌種”的新適應癥獲批。用于治療具有高組織腫瘤突變負荷（TMB-H）≥10個(gè)突變/兆堿基（使用FDA指定的檢測）的無(wú)法切除或轉移性實(shí)體瘤的成年和兒科患者。此次TMB作為分子標記物獲批，意味著(zhù)廣譜抗癌范圍再次擴大，將有更多的患者可以獲益。

       （2）全球首 款不限癌種的靶向藥拉羅替尼，可治療17類(lèi)癌癥

       神經(jīng)營(yíng)養性酪氨酸受體激酶（NTRK）是目前首 個(gè)被發(fā)現并被認可的全癌種共發(fā)的可用藥的突變基因，在多種腫瘤中都有發(fā)現，在常見(jiàn)腫瘤肺癌、結直腸癌中的發(fā)病率低于5%，但多出現于成人和兒童實(shí)體瘤中，包括乳腺類(lèi)似物分泌癌（MASC）、甲狀腺癌、結腸癌、肺癌、胰 腺癌、及各種肉瘤等。

       FDA在2018年11月批準了拜耳/Loxo的拉羅替尼（Larotrectinib，商品名：Vitrakvi）。

       2022年4月13日，拉羅替尼也獲得中國國家藥品監督管理局批準，正式上市。

       這款藥物之所以讓人印象深刻，最大的三個(gè)看點(diǎn)在于：第一，不限癌種。

       只要存在NTRK融合，包括乳腺癌、結直腸癌、肺癌、甲狀腺癌等17種癌癥類(lèi)型，同時(shí)對成人和兒童都是可以使用的。并且對于嬰兒纖維肉瘤和甲狀腺癌，胃腸間質(zhì)瘤的有效率可以高達100%！

       第二，總緩解率高達75%。在TRK融合癌患者的三項大型臨床試驗匯總數據顯示，拉羅替尼的總緩解率高達ORR為75％，其中22％的患者完全緩解。

       第三，快速持久的響應。數據顯示，平均的起效時(shí)間僅為1.84個(gè)月，73%的患者響應的持續時(shí)間超過(guò)6個(gè)月。（一個(gè)案例報道顯示，2歲的梭形細胞肉瘤女孩再接受拉羅替尼治療后24小時(shí)內就出現了快速響應，癥狀迅速改善。）

       （3）全球第三款“治愈系”抗癌藥-恩曲替尼

       2019年，全球第三款廣譜治愈系”抗癌藥Entrectinib（Rozlytrek，恩曲替尼，RXDX-101）的上市，再次讓不限癌種，不限年齡，只限特定基因突變的廣譜抗癌夢(mèng)想照進(jìn)現實(shí)。

       2022年7月29日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）官方公示：羅氏（Roche）公司的恩曲替尼膠囊（Rozlytrek，Entrectinib，RXDX-101）獲批上市，用于治療成人及12歲以上兒童患者神經(jīng)營(yíng)養原肌球蛋白受體激酶（NTRK）融合陽(yáng)性、初始治療后局部晚期或轉移性實(shí)體腫瘤！

       它也有了響當當的中文大名--羅圣全?。

       （4）全球首 款RET抑制劑--LOXO-292獲批上市

       RET蛋白是一種膜受體酪氨酸激酶，RET基因的突變和融合可以導致RET信號通路過(guò)度激活，從而導致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

       RET基因發(fā)生突變會(huì )引發(fā)多種腫瘤，包括NSCLC、乳頭狀TC、結直腸癌、卵巢癌、胰 腺癌、胸膜間皮瘤、胃癌、膽管癌等。

       2020年5月8日，FDA批準selpercatinib，也就是大名鼎鼎的LOXO-292優(yōu)先審批，適應癥為晚期RET融合陽(yáng)性非小細胞肺癌、RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）和RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌的患者。

       Selpercatinib是首 個(gè)被批準專(zhuān)門(mén)用于治療攜帶RET基因變異的癌癥患者的精準療法。

       最新的結果顯示，Selpercatinib也是名副其實(shí)的廣譜抗癌藥，對于多種實(shí)體腫瘤顯示出了驚艷的臨床療效。這款對于RET基因融合的患者有著(zhù)顯著(zhù)療效的廣譜抗癌藥將給病友們帶來(lái)全新的選擇和希望。

       2021年11月，Selpercatinib在中國遞交上市申請獲受理，并被納入優(yōu)先審評。

       （5）國內首 款高選擇性RET抑制劑，普拉替尼彎道超車(chē)

       2020年5月，禮來(lái)的Selpercatinib在全球范圍內拔得頭籌，首先在FDA獲批。

       2020年9月，全球第二款RET抑制劑普拉替尼在美國獲批上市。

       2021年3月，普拉替尼獲國家藥監局批準在國內上市，這也是國內首 個(gè)獲批上市的RET抑制劑，率先在國內彎道超車(chē)。

       （6）全癌種抗癌藥Jemperli上市，疾病緩解時(shí)間近3年

       2021年8月，dostarlimab-gxly（Jemperli，多斯塔利單抗）上市，錯配修復缺陷復發(fā)(dMMR)復發(fā)或晚期實(shí)體瘤成人患者既往治療并且沒(méi)有令人滿(mǎn)意的替代選擇的患者；

       Jemperli是一種人源化抗PD-1單克隆抗體。

       它以高親和力與PD-1結合，從而阻斷其與PD-L1和PD-L2的結合，解除PD-1介導的對T細胞的免疫抑制，幫助機體免疫系統對抗癌細胞。

       結果顯示，在dMMR的實(shí)體瘤患者中多斯塔利單抗取得了41.6%的出色緩解率，其中包括了超過(guò)9%的完全緩解率；

       除此以外，超過(guò)95.4%的患者緩解持續了半年以上，中位緩解持續時(shí)間長(cháng)達34.7個(gè)月，接近3年！

       （7）“泛癌種”方案達拉非尼+曲美替尼，覆蓋20類(lèi)成人及兒童腫瘤

       2022年6月，FDA加速批準達拉非尼(Tafinlar)聯(lián)合曲美替尼(Mekinist)用于治療6歲及以上BRAF V600E突變的不可切除或轉移性的、且在先前治療后進(jìn)展且沒(méi)有令人滿(mǎn)意的替代治療選擇的實(shí)體瘤患者。

       這是全球首 款且目前唯一一個(gè)獲批用于BRAF V600E突變成人及兒童泛瘤種治療藥物組合，也是BRAF/MEK抑制劑首次獲批用于兒童患者的治療，具有里程碑式的意義。

       臨床研究數據顯示，總客觀(guān)緩解率高達80%！這意味著(zhù)，10個(gè)患者中就有8名腫瘤縮小超過(guò)30%，甚至完全消失！

       更驚喜的是，這款藥物組合對實(shí)驗中入組的20類(lèi)癌癥均有不同效果！

       小結

       始于19世紀初的手術(shù)治療，實(shí)現了“治愈”一小部分患者的目標。

       始于19世紀末的放射治療，發(fā)展到上世紀50年代，單獨或聯(lián)合的作用使得約1/3患者得到有效治療。

       始于20世紀初的化療，又進(jìn)一步提高了腫瘤的治療效果。

       21世紀初，靶向藥物的出現，是近二三十年里抗腫瘤領(lǐng)域偉大的突破，有接近一半的患者從中獲益。

       這四種傳統治療方法走向極 致，但遠未達到人們期望的治療目標。

       基因分型和靶向治療信號通路的確證，為“異病同治”靶向治療提供了新的思路。泛癌種新藥的橫空出世，讓更多幸運的患者等來(lái)了新的希望和治療選擇。

       這是一個(gè)充滿(mǎn)奇跡的時(shí)代，相信會(huì )有更多不限癌種的抗癌“新星”加速“解鎖”，敬請期待！