今年9月，勃林格殷格翰宣布尼達尼布用于治療患有進(jìn)展性纖維化性間質(zhì)性肺疾病的6-17歲兒童和青少年的InPedILD™全球III期臨床試驗取得積極結果，達到主要復合終點(diǎn)。
“基于尼達尼布的作用機制、臨床前研究數據和對成人患者的臨床獲益，探尋其對兒童間質(zhì)性肺疾病患者的作用是有令人信服的理由的，”科羅拉多州兒童醫院呼吸病研究所主任、醫學(xué)博士Robin Deterding教授表示。“該試驗支持尼達尼布作為安全性可接受的治療兒童和青少年進(jìn)展性纖維化性間質(zhì)性肺疾病的潛在治療手段。對該群體而言，目前尚無(wú)獲批的循證治療方法。”
兒童間質(zhì)性肺疾病（chILD）包含200多種罕見(jiàn)的疾病，這些疾病會(huì )造成包括咳嗽、呼吸困難和呼吸急促等癥狀[4],[5]。其確切發(fā)病率尚不清楚，但據報道其發(fā)病率為1.5至3.8例/百萬(wàn)人，可被視作極為罕見(jiàn)[4]。chILD患者中肺纖維化的發(fā)生率甚至更低，目前尚不知道全球患病率，在InPedILD之前也沒(méi)有任何的國際多中心研究[4]。chILD與顯著(zhù)的致死率和發(fā)病率相關(guān)[6]。當病情惡化時(shí)，許多兒童患者需要氧氣來(lái)維持日常生活，并需要肺移植[5],[6]。目前尚無(wú)既定的診斷標準，管理指南也極少[4],[7],[8]。目前的護理標準涉及超適應癥治療，包括類(lèi)固醇激素和免疫抑制劑。這些藥物具有不良反應，且研究證據有限[4]。
InPedILD™是一項雙盲、隨機、安慰劑對照的全球III期試驗，是首 個(gè)針對兒童間質(zhì)性肺疾病的安慰劑對照全球研究，旨在評估尼達尼布在6至17歲患有進(jìn)展性纖維化性間質(zhì)性肺疾病的兒童和青少年中的劑量-暴露量和安全性。患者以2:1的比例隨機分配，接受24周尼達尼布（n=26）或安慰劑（n=13），隨后是開(kāi)放標簽的尼達尼布治療。主要復合終點(diǎn)是第2周和第26周穩態(tài)下血漿濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC）和第24周治療期出現不良事件的患者比例。
結果顯示，尼達尼布在6~11歲患者中的AUC為175μg*h/L（85.1），在12~17歲患者中為160μg*h/L（82.7），表明尼達尼布基于體重的給藥方案在兒童和青少年中暴露量與成人相當。安全性方面與既往成人研究相似，對兒童和青少年患者具有可接受的安全性和耐受性。該試驗結果已發(fā)布在《歐洲呼吸雜志》（ERJ）上，并在西班牙巴塞羅那舉行的歐洲呼吸學(xué)會(huì )（ERS）大會(huì )上發(fā)表。
勃林格殷格翰肺內科副主任Susanne Stowasser博士表示：“雖然兒童間質(zhì)性肺疾病非常罕見(jiàn)，但疾病對兒童、青少年及其親人的影響可能是毀滅性的。InPedILD的研究結果有助于滿(mǎn)足這些患有ILD的兒童和青少年對針對性療法的迫切需求。這些數據也將進(jìn)一步支持勃林格殷格翰持續致力于解決未滿(mǎn)足的臨床需求，并推動(dòng)對各年齡段肺纖維化患者研究的承諾。”
參考文獻：
[1] Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, et al. Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases. N Engl J Med. 2019; 381(18):1718-1727. doi: 10.1056/NEJMoa1908681.
[2] European Commission decision, July 13, 2020. Data on file.
[3] U.S. Food and Drug Administration news release. FDA Approves First Treatment for Group of Progressive Interstitial Lung Diseases. Available at https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-group-progressive-interstitial-lung-diseases. Last accessed August 2020.
[4] Deterding R. et al. Study design of a randomised, placebo controlled
trial of nintedanib in children and adolescents with fibrosing interstitial lung disease. ERJ Open Res. 2021 Jun 21;7(2):00805-2020
[5] Deterding R. et al. Approaching Clinical Trials in Childhood Interstitial Lung Disease and Pediatric Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Nov 15;200(10):1219-1227.
[6] Cunningham S. et al. Children's interstitial and diffuse lung disease. Lancet Child Adolesc Health. 2019; 10.1016/S2352-4642(19)30117-8.
[7] Kurland et al. An official American Thoracic Society clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Aug 1;188(3):376-94.
[8] Bush et al. European protocols for the diagnosis and initial treatment of interstitial lung disease in children. Thorax. 2015 Nov;70(11):1078-84
關(guān)于ILD
間質(zhì)性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一大類(lèi)在臨床（氧合障礙）、影像（彌漫性病變征象）、病理（炎癥和纖維化）上具有共同特征，而病因不同的異質(zhì)性疾病的總稱(chēng)。目前已知ILD包括約200多種疾病，因其病因譜廣泛而復雜，診斷和治療的難度大，故一直被視為呼吸領(lǐng)域的疑難病癥。因一些ILD病變在侵犯肺間質(zhì)的同時(shí)，還可累及肺泡、肺毛細血管內皮細胞和細支氣管等，而出現如肺泡炎、肺泡腔內蛋白滲出等肺實(shí)質(zhì)改變，在胸部影像學(xué)上表現為肺泡-間質(zhì)性疾病類(lèi)型，故ILD也被稱(chēng)為彌漫性肺實(shí)質(zhì)疾病（diffuse parenehymal lung disease，DPLD）；也稱(chēng)之為彌漫性肺疾病（diffuse lung disease，DLD）。
關(guān)于InPedILD™
此項雙盲、隨機、安慰劑對照、多中心國際III期臨床試驗[NCT04093024]在21個(gè)國家約43個(gè)研究中心入組患者。此研究在患有具有臨床意義的進(jìn)展性纖維化性ILD的兒童和青少年（6至17歲）中開(kāi)展，將評價(jià)尼達尼布的劑量-暴露量和安全性，尼達尼布在常規治療的基礎上口服24周，然后繼續進(jìn)行尼達尼布開(kāi)放性治療。
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