在國家衛健委、國家藥監局等多方努力下，9月22日，作為臨床急需藥品臨時(shí)進(jìn)口的原研藥，也一度被稱(chēng)為“救命藥”的氯 巴占在北京協(xié)和醫院開(kāi)出全國 第一張處方。

       氯 巴占用于治療兒童罕見(jiàn)難治性癲癇，在輔助治療中具有十分重要的地位，可以說(shuō)是對這類(lèi)疾病對癥且副作用更小的“救命藥”。但由于氯 巴占在我國屬于第二類(lèi)精 神藥品，具有一定成癮性，此前并未在國內獲批上市。

       2021年，“販毒媽媽”“千人聯(lián)名”等事件讓氯 巴占引發(fā)持續社會(huì )關(guān)注，期盼該藥物上市的呼聲越來(lái)越急切。

       為了滿(mǎn)足患者對氯 巴占這類(lèi)國外已上市、國內無(wú)供應的少量特定臨床急需藥品的需求，今年6月，國家衛健委、國家藥監局聯(lián)合制定發(fā)布了《臨床急需藥品臨時(shí)進(jìn)口工作方案》和《氯 巴占臨時(shí)進(jìn)口工作方案》。

       《方案》明確，在北京協(xié)和醫院牽頭的遍布全國的50家三級醫院，進(jìn)口氯 巴占將陸續落地，患兒和家屬經(jīng)過(guò)符合條件的醫師開(kāi)具處方，可以購買(mǎi)到氯 巴占。

       除了允許進(jìn)口之外，為解決氯 巴占國內短缺問(wèn)題，我國采取了“臨時(shí)進(jìn)口+仿制”兩條路徑。

       在2022年9月20日，宜昌人福藥業(yè)有限公司（下稱(chēng)“人福藥業(yè)”）官網(wǎng)發(fā)布一則消息，稱(chēng)該公司近日收到國家藥監局核準簽發(fā)氯 巴占片《藥品注冊證書(shū)》（下稱(chēng)“證書(shū)”），意味著(zhù)我國即將擁有國產(chǎn)首 個(gè)氯 巴占仿制藥，同時(shí)也意味著(zhù)該公司也具備了在國內市場(chǎng)銷(xiāo)售該藥品的資格。人福藥業(yè)相關(guān)負責人表示，預計國產(chǎn)氯 巴占將于年內上市。

       國產(chǎn)氯 巴占于今年9月14日獲批

       來(lái)源：藥渡數據庫

       癲癇的概況

       癲癇（Epilepsy），俗稱(chēng)“羊角風(fēng)”或“羊癲風(fēng)”，是由于大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。

       據最新流行病學(xué)資料顯示，我國癲癇的總體患病率為7.0‰，1年內有發(fā)作的活動(dòng)性癲癇患病率為4.6‰，年發(fā)病率為28.8/ 10 萬(wàn)。據此估計中國約有900萬(wàn)左右的癲癇患者，其中500～600萬(wàn)是活動(dòng)性癲癇患者，同時(shí)每年新增加癲癇患者約40萬(wàn)。癲癇可能發(fā)生于任何年齡段，其中兒童及老年人（65歲以上）的發(fā)病率較高。在中國，癲癇已經(jīng)成為神經(jīng)科僅次于頭痛的第二大常見(jiàn)病。

       癲癇按照國際抗癲癇聯(lián)盟在1981年提出的癲癇發(fā)作分類(lèi)方案可分為：部分性/局灶性發(fā)作、全面性發(fā)作、不能分類(lèi)的發(fā)作。根據引起癲癇的病因不同，可將癲癇分為：特發(fā)性癲癇綜合征、癥狀性癲癇綜合征、反射性癲癇綜合征、良性癲癇綜合征等。

       在未發(fā)病的情況下，癲癇患者與正常人無(wú)異，但當癲癇發(fā)作時(shí)，可能表現為：口吐白沫、四肢抽搐、意識喪失等。癲癇作為一種慢性疾病，雖然短期內對患者無(wú)明顯影響，但因發(fā)病時(shí)間及癥狀不可控，因此從長(cháng)期來(lái)看，依然會(huì )對患者的生活造成重大影響。

       癲癇的常用藥

       癲癇的治療方式多種多樣，包括飲食療法，手術(shù)干預及藥物治療等。近幾年來(lái)火爆全網(wǎng)的生酮飲食（Ketogenic Diet），原本是為了減輕癲癇癥狀的。在眾多治療癲癇的方法中，服用抗癲癇藥物治療是首選的治療方式。

       抗癲癇藥物經(jīng)過(guò)了幾十年的發(fā)展和迭代，產(chǎn)生了一代又一代的明星產(chǎn)品。在選擇癲癇的治療藥物時(shí)，需要根據發(fā)病的情況選擇合適的藥物，否則可能會(huì )加重病情。

       表一 不同發(fā)作類(lèi)型癲癇用藥

       下面將簡(jiǎn)單介紹幾種常見(jiàn)的抗癲癇藥物——

       1 苯 巴比 妥（PB）

       苯 巴比 妥結構式

       來(lái)源：藥渡數據庫

       苯 巴比 妥（PB）是一種經(jīng)典的抗癲癇病藥。對于全身強直-陣攣性發(fā)作、部分性發(fā)作癲癇具有較好的治療作用，但對于失神性癲癇則無(wú)效。苯 巴比 妥具有適應性較廣，半衰期長(cháng)、價(jià)格便宜等優(yōu)點(diǎn)。但由于其對認知功能具有較大影響，目前在發(fā)達國家已被降為第二線(xiàn)抗癲癇藥物。

       2 卡馬西平（CBZ）

       卡馬西平結構式

       來(lái)源：藥渡數據庫

       卡馬西平（Carbamazepine，CBZ）是治療局灶性發(fā)作的首選藥物，但可能會(huì )加重失神發(fā)作及肌陣攣發(fā)作。CBZ口服吸收不規則，起效慢，血藥濃度達到穩態(tài)時(shí)間等在個(gè)體間差異極大。

       3 左乙拉西坦（LEV）

       左乙拉西坦結構式

       來(lái)源：藥渡數據庫

       藥渡數據庫資料顯示：左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）是一種具有全新抗癲癇作用機制的新型抗癲癇藥物，其最早由比利時(shí)UCB公司研制，緩釋片劑型于2008年獲FDA批準在美國上市。目前，國內已上市劑型為片劑、口服溶液、注射劑，尚無(wú)緩釋片上市銷(xiāo)售。

       臨床上，左乙拉西坦是局灶性發(fā)作聯(lián)合用藥的首選藥物，在青少年肌陣攣癲癇（Juvenile Myoclonic Epilepsy，JME) 和特發(fā)性全面型癲癇（Idiopathic Generalized Epilepsy，IGE）治療中作為替代丙戊酸鈉的備選藥物。

       左乙拉西坦的不良反應很少，這個(gè)優(yōu)點(diǎn)使它在一眾新型 AEDs 中更為出眾。常見(jiàn)的不良反應主要是嗜睡、乏力和頭暈，與劑量相關(guān)。

       氯 巴占對癲癇的作用

       氯 巴占于 1966 年首次合成，1970 年和 1974 年作為抗焦慮藥 物分別在澳大利亞和法國獲得審批。此后，氯 巴占作為一種新型苯二氮（Benzodiazepine，BZD）類(lèi)藥物廣泛應用于抗癲癇的藥物治療。

       1987年法國相關(guān)部門(mén)批準氯 巴占用于使用一種或多種 ASMs 標準治療后，癲癇發(fā)作仍未完全控制患者的添加治療；2000 年日本批準氯 巴占用于治療以復雜部分性發(fā)作為 特征的難治性癲癇的輔助治療，2005 年加拿大批準該藥作為癲癇全面性強直陣攣發(fā)作、肌陣攣發(fā)作及局灶起源知覺(jué)障礙發(fā)作的添加用藥。

       截至 2007 年， 氯 巴占已獲得全球 100 多個(gè)國家的認可。

       2007 年氯 巴占在美國獲得孤兒藥資格認定，用于成人及年齡≥ 2 歲兒童 Lennox-Gastaut 綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）癲癇發(fā)作的輔助治療，并于 2011 年 10 月獲得FDA批準上市。

       大量研究證實(shí)，LGS、Dravet 綜合征（Dravet syndrome，DS）和肌陣攣-失張力癲癇（Epilepsy with myoclonic-atonic seizures，EMAS）等兒童期起病的難治性癲癇患者可從氯 巴占治療中獲益。

       氯 巴占與典型 BZD 類(lèi)藥物的化學(xué)結構基本相似，其結構的獨特之處為其二氮雜環(huán)中的氮原子在第 1 和第 5 位上，屬于 1,5-BZD 類(lèi)藥物，而典型 BZD 類(lèi)藥物的氮原子在第 1 和第 4 位上，屬于 1,4-BZD 類(lèi)藥物。

       由于結構差異，氯 巴占對 GABAA受體的 α2 亞基具有高度選擇性，而1,4-BZD 類(lèi)藥物主要與 α1 亞基相結合 。α1亞基介導鎮靜，而 α2亞基介導抗焦慮， 且二者均具有抗癲癇發(fā)作的作用，因此與1,4-BZD 類(lèi)藥物相比，氯 巴占表現出較強的抗焦慮和抗驚厥特性，而鎮靜的副作用減少，具有良好耐受性。

       根據《協(xié)和醫學(xué)雜志》今年八月底發(fā)布的《氯 巴占治療難治性癲癇專(zhuān)家共識》,氯 巴占適用于以下三種癲癇的治療:

       1 Lennox-Gastaut綜合征

       LGS 是一種兒童期起病、罕見(jiàn)的癲癇性腦病，最常見(jiàn)于3~5 歲兒童.現階段 LGS 的主要治療策略包括藥物治療、生酮飲食及外科手術(shù)。在藥物治療中，國內外指南與共識多推薦丙戊酸（Valproic acid）為一線(xiàn)治療藥物， 一線(xiàn)治療無(wú)效時(shí)，可考慮拉莫三嗪（Lamotrigine）、托吡酯（Topiramate）、盧非酰胺（Rufinamide，國內未上市）、氯 巴占和大 麻二酚（Cannabidiol，國內未上市）等輔助治療藥物。

       氯 巴占用于 LGS 的輔助治療已獲得多個(gè)國際指南與共識的推薦。2017年倫 敦大學(xué)兒童健康研究所發(fā)表的一項 LGS 治療專(zhuān)家共識提出，在叢集性癲癇發(fā) 作（Cluster seizures）、長(cháng)時(shí)間失神發(fā)作（Prolonged absences）和非驚厥性癲癇持續狀態(tài)（Non-convulsive status epilepticus）等 LGS“危機”時(shí)刻下，若丙戊酸治 療無(wú)效，推薦起始間歇、短期使用氯 巴占（3~5 d）；如果癲癇跌倒發(fā)作（Drop seizures）治療困難時(shí)，可考慮規律使用氯 巴占，但需警惕該藥的成癮性。

       2 Dravet綜合征（DS）

       DS 是一種嬰幼兒期起病、罕見(jiàn)的遺傳性發(fā)育性癲癇性腦病。DS 具有發(fā)病年齡早（多見(jiàn)于1歲以?xún)葍和l(fā)作類(lèi)型多樣、發(fā)作頻率高、認知損害重、熱敏感性和易發(fā) 生癲癇（半側陣攣）持續狀態(tài)等特點(diǎn)。大多數 DS 患者的癲癇發(fā)作難以控制，常需丙戊酸、托吡酯、氯 巴占、司替戊醇（國內未上市）和左乙拉西坦等多種抗癲癇藥物（Anti-Seizure Medication，ASMs） 聯(lián)合應用。

       目前，DS 相關(guān)的治療指南或共識均推薦在丙戊酸治療無(wú)效或患者不耐受時(shí)，可輔助添加氯 巴占進(jìn)行治療。相關(guān)指南包括 2015 版中國抗癲癇協(xié)會(huì )（China Association Against Epilepsy，CAAE）臨床診療指南、2017 年北美發(fā)表的關(guān)于 優(yōu)化 DS 診治共識、2019 年歐洲的一項關(guān)于嬰兒及成人 DS 護理指南以及 2021 年蘇格蘭校際指南網(wǎng)絡(luò )（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN 指南）。

       其中，SIGN 指南推薦氯 巴占作為添加藥物用于丙戊酸控制不佳年齡≥ 3 歲 DS 患兒的治療。

       3 肌陣攣-失張力癲癇（EMAS）

       EMAS 亦稱(chēng)為 Doose 綜合征，是一種兒童早發(fā)、罕見(jiàn)的發(fā)育性癲癇性腦 病，起病年齡為 6 月齡~6 歲，其中 2~4 歲兒童高發(fā). 目前該病沒(méi)有明確的推薦治療方案，現有的治療手段包括 ASMs、生酮飲食、類(lèi)固醇類(lèi)藥物及手術(shù)治療。由于 EMAS 易發(fā)展為耐藥性癲癇，常需多種 ASMs 聯(lián)合治療。

       指南建議: 對于年齡≥ 2 歲 EMAS 患兒，若丙戊酸和拉莫三嗪治療無(wú)效，可嘗試添加氯 巴占輔助治療。

       由于病情及患者體質(zhì)量的不同，氯 巴占給藥方案存在差異，但均從小劑量開(kāi)始并逐漸增加劑量，最終的給藥劑量需根據患者的臨床反應和耐受情況個(gè)體化確定，需注意的是，給藥劑量超過(guò) 5 mg/d 時(shí)需分兩次口服。

       氯 巴占給藥方案

       結語(yǔ)

       從1970年氯 巴占在澳大利亞獲批，到2011年在美國獲批，氯 巴占并不算是一個(gè)新藥。然而，氯 巴占憑借其在罕見(jiàn)難治性癲癇輔助治療的不可替代性，得到國家政策鼓勵，身負“重責”的國內藥企響應國家號召，積極推動(dòng)罕見(jiàn)病急需臨床用藥產(chǎn)業(yè)化。

       如今，罕見(jiàn)病賽道越來(lái)越被研發(fā)型藥企所看重，不少藥企已經(jīng)開(kāi)始布局扎根，這對醫藥行業(yè)生態(tài)，小眾患者用藥保障，社會(huì )民生來(lái)說(shuō)都是一個(gè)好現象。但我們還需要企業(yè)牢記制藥的初心，社會(huì )對小眾患者的關(guān)懷助推發(fā)聲，政策的及時(shí)響應，讓更多的疾病有藥可治，給更多的患者帶來(lái)希望。

       參考資料：

       [1]金鏞. 抗癲癇藥新舊陣營(yíng)PK 誰(shuí)是頭號選手？[N]. 醫藥經(jīng)濟報,2021-10-25(005).

       [2]張波,張抒揚.氯 巴占治療難治性癲癇專(zhuān)家共識（2022）[J/OL].協(xié)和醫學(xué)雜志:1-33[2022-09-23].