信達生物制藥集團（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等重大疾病領(lǐng)域創(chuàng )新藥物的生物制藥公司，很高興看到高選擇性RET抑制劑塞普替尼（40mg & 80mg 膠囊）獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準，用于治療轉染重排（RET）基因融合陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者、需要系統性治療的晚期或轉移性RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）成人和12歲及以上兒童患者、以及需要系統性治療且放 射性碘難治（如果放 射性碘適用）的晚期或轉移性RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌（TC）成人和12歲及以上兒童患者。

       塞普替尼由禮來(lái)制藥研發(fā)。2022年3月，信達生物與禮來(lái)制藥進(jìn)一步深化腫瘤領(lǐng)域的戰略合作，其中包括信達生物從禮來(lái)獲得塞普替尼在中國的獨家商業(yè)化權利，全權負責塞普替尼的定價(jià)、 進(jìn)口、 營(yíng)銷(xiāo)、分銷(xiāo)和銷(xiāo)售推廣。信達生物將利用其大癌種領(lǐng)域豐富的產(chǎn)品管線(xiàn)，成熟完備的腫瘤商業(yè)化平臺能力以及在全國各級醫院和藥店的廣泛商業(yè)覆蓋優(yōu)勢，旨在為中國的癌癥患者提供具有強大組合協(xié)同效應的綜合解決方案。

       塞普替尼是一種強效、高選擇性、口服RET酪氨酸激酶抑制劑，于2020年5月獲得美國FDA批準，成為全球首 個(gè)獲批的高選擇性RET抑制劑^[1]。2021年11月，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）受理了塞普替尼的上市申請，該申請被納入優(yōu)先審評審批程序，加速了塞普替尼的獲批進(jìn)程。此次在中國獲批是基于全球研究LIBRETTO-001的數據和LIBRETTO-321研究中國人群數據。

       LIBRETTO-001研究 , 是一項評估塞普替尼治療RET驅動(dòng)型癌癥患者的最大規模的全球I/II期臨床試驗。研究終點(diǎn)主要的療效考量是確認的客觀(guān)緩解率（ORR）和中位緩解持續時(shí)間（DoR）。 NSCLC人群最新研究結果已在2022年歐洲肺癌大會(huì )（ELCC）上發(fā)表^[2]，而甲狀腺癌人群最新研究結果已在2022年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO）大會(huì )上發(fā)表^[3]。

       研究結果顯示，對于RET融合陽(yáng)性的局部晚期或轉移性NSCLC患者、RET突變型的晚期或轉移性MTC患者、RET融合陽(yáng)性的晚期或轉移性TC患者，塞普替尼顯示出有效且持久的抗腫瘤活性及良好的安全性數據。

       NSCLC患者中，IRC評估的ORR為84.1%（95%CI：73,92），中位DoR為 20.2個(gè)月（95% CI：13，NE），中位PFS為22個(gè)月（95% CI：14，NE）。在247例經(jīng)治患者中，ORR為61.1%（95% CI：55，67） ，中位DoR為28.6個(gè)月（95% CI：20，NE），中位PFS為24.9個(gè)月（95% CI：19，NE）^[2]。

       在未接受過(guò)卡博替尼/凡德他尼治療的142例RET突變的晚期MTC患者中，IRC評估的ORR為81% （95% CI：74，87），隨訪(fǎng)2年左右，中位DoR和中位PFS均未達到; 在既往接受過(guò)卡博替尼/凡德他尼治療的151例RET突變的晚期MTC患者中，ORR為73.5% （95% CI：66，80) ，中位DoR未達到，中位PFS為34個(gè)月（95% CI：26, NE）^[3]。

       在12例初治RET融合陽(yáng)性的晚期TC患者中，IRC評估的ORR為92%（95%CI：62,100），中位DoR未達到 （95% CI: 15, NE），1年P(guān)FS率為100%（95% CI: 100, 100）^[3],[4]； 22例既往接受過(guò)系統性治療的RET融合陽(yáng)性的晚期TC患者，ORR為77%（95% CI：55, 92)，中位DoR 為18個(gè)月（95% CI：10，NE），1年P(guān)FS率為69%（95% CI: 43, 85）^[4]。

       塞普替尼耐受性良好，大部分不良反應（AE）為低級別，可控制并且可逆，僅3-4% 的患者因治療相關(guān)的AE停藥[2-4]。

       LIBRETTO-321研究^[5],[6]是一項旨在評估塞普替尼用于中國RET變異晚期實(shí)體瘤患者療效與安全性的開(kāi)放標簽、多中心、Ⅱ期臨床試驗，共入組77例RET基因變異晚期實(shí)體瘤中國患者，包括47例RET融合陽(yáng)性晚期NSCLC患者，29例RET突變晚期MTC患者和1例RET融合陽(yáng)性晚期TC患者。該研究全文已分別于2022年7月^[5]（NSCLC部分）和8月^[6]（MTC/TC部分）發(fā)表在《Therapeutic Advances in Medical Oncology》期刊上。

       研究結果顯示，中國數據與LIBRETTO-001全球數據具有高度一致性，驗證了塞普替尼在中國人群中良好的療效與安全性。

       在26例納入主要分析集（PAS）的NSCLC患者中，IRC評估的ORR為69.2%（95%CI：48.2-85.7），初治患者（8例）ORR為87.5%（95%CI：47.3-99.7），經(jīng)治患者（18例）ORR為61.1%（95%CI：35.7-82.7）；94.4%的患者在中位隨訪(fǎng)9.7個(gè)月時(shí)仍持續緩解^[5]。

       在26例納入PAS的MTC患者中，IRC評估的ORR為57.7%（95%CI：36.9-76.6），初治患者（17例）ORR為58.8%（95%CI：32.9-81.6）；經(jīng)治患者（9例）ORR為55.6%（95%CI：21.2-86.3）；93.3%的患者在中位隨訪(fǎng) 8.7 個(gè)月后持續緩解^[6]。

       對于入組的1例RET 融合陽(yáng)性的晚期TC初治患者已接受 23.4 周的治療，并在第 8 周達到了確認的部分緩解（PR），IRC 確定最大腫瘤負荷縮小43%，并且緩解仍在持續^[6]。

       塞普替尼耐受性良好，大部分AE為低級別，可控制并且可逆，僅3.9%的患者因治療相關(guān)的AE停藥^[5],[6]。

       上海交通大學(xué)附屬胸科醫院陸舜教授表示："RET是NSCLC的罕見(jiàn)靶點(diǎn)，但罕見(jiàn)靶點(diǎn)并不‘罕見(jiàn)'，在我國NSCLC患者基數龐大的背景下，這部分患者存在一定的絕 對數量，其生存狀態(tài)同樣值得關(guān)注。塞普替尼在全球LIBRETTO-001 I/II期臨床研究中，治療RET融合陽(yáng)性NSCLC患者療效突出，中位PFS達到2年左右^[2]。LIBRETTO-321研究證實(shí)塞普替尼可顯著(zhù)改善中國晚期RET融合陽(yáng)性NSCLC患者的生存，包括難治性腦轉移患者，在使用塞普替尼治療時(shí)均出現具有臨床意義的緩解^[5]。它的獲批為我國RET融合陽(yáng)性NSCLC患者帶來(lái)全新治療選擇，將極大惠及中國患者。"

       吉林省腫瘤醫院程穎教授表示："目前全球RET融合在NSCLC患者中發(fā)病率為1-2%，中國RET融合 NSCLC發(fā)病率為1.4%^[7],[8]。長(cháng)期以來(lái)，RET融合陽(yáng)性的晚期NSCLC缺乏療效滿(mǎn)意的治療手段。近年來(lái)，RET抑制劑的問(wèn)世，開(kāi)啟了針對此類(lèi)患者的精準治療時(shí)代。通過(guò)LIBRETTO-321研究可以看到，塞普替尼在中國人群中經(jīng)治和初治患者的ORR表現可圈可點(diǎn)；另外，該藥在臨床前模型中已證實(shí)在腦部有抗腫瘤活性^[5]。我們相信，塞普替尼在中國獲批將為中國RET融合陽(yáng)性NSCLC患者帶來(lái)更多生存獲益。"

       天津市人民醫院高明教授表示："RET基因改變是甲狀腺癌的重要驅動(dòng)基因，多見(jiàn)于MTC^[9]。塞普替尼對RET靶點(diǎn)具有高選擇性。全球研究LIBRETTO-001的大樣本數據證實(shí)，塞普替尼對于RET突變的晚期MTC和RET融合陽(yáng)性的晚期TC具有臨床意義的高緩解率，同時(shí)還具有持久的效果^[3],[4]。此外，LIBRETTO-321研究顯示中國人群結果和全球數據高度一致，進(jìn)一步驗證了塞普替尼的療效和安全性。它的獲批上市，對于廣大甲狀腺癌患者來(lái)說(shuō)，無(wú)疑又是一場(chǎng)‘及時(shí)雨'，又是可以改變治療結局的里程碑，未來(lái)將有更多中國甲狀腺癌患者從中獲益。"

       信達生物制藥集團總裁劉勇軍博士表示："塞普替尼是全球首 款獲批的RET抑制劑，我們很高興看到其在臨床研究中展現出的強效持續緩解兼具良好耐受性。本次在中國大陸獲批標志著(zhù)國內精準醫療的又一里程碑，將為國內RET融合陽(yáng)性癌癥患者帶來(lái)國際品質(zhì)的新治療選擇。對于信達，小分子TKI產(chǎn)品管線(xiàn)也新添一款高價(jià)值的商業(yè)化產(chǎn)品，協(xié)同價(jià)值進(jìn)一步提升。我們將和禮來(lái)通力合作，加速產(chǎn)品上市，一如既往秉承開(kāi)發(fā)出老百姓用得起的高質(zhì)量生物藥的初心，為更多的中國癌癥患者帶來(lái)新希望。"

       關(guān)于RET驅動(dòng)的癌癥

       RET基因變異包括融合和突變，導致RET信號過(guò)度活躍而使得細胞生長(cháng)不受控制，致使腫瘤發(fā)生。RET融合作為驅動(dòng)基因，見(jiàn)于約2％的NSCLC^[10]，10-20％的非髓樣甲狀腺癌（如乳頭狀、Hurthle細胞、未分化和低分化甲狀腺癌）^[11]。RET突變發(fā)生于60％散發(fā)性MTC 、90％家族性MTC^[12]。RET融合陽(yáng)性腫瘤和RET突變MTC的增殖和存活主要依賴(lài)于這種單一的激酶變異通路。這種依賴(lài)性，通常稱(chēng)為"癌基因成癮性"，此類(lèi)腫瘤受靶向RET小分子抑制劑的影響的程度非常高。RET變異很大程度上與其它致癌驅動(dòng)因素互斥。

       關(guān)于非小細胞肺癌（NSCLC）

       肺癌是中國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，患者總體五年生存率不足15%^[13]。根據組織病理學(xué)特點(diǎn)不同，肺癌可分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中非小細胞肺癌約占所有肺癌的80%-85%^[13]。在我國RET融合 NSCLC發(fā)病率為1.4%，患者數每年新增超過(guò)1萬(wàn)^[8]。高達50%的RET融合陽(yáng)性的非小細胞肺癌患者中存在腦轉移的情況^[14]。

       關(guān)于甲狀腺癌（TC）

       甲狀腺癌是內分泌系統最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其組織學(xué)類(lèi)型包括乳頭狀癌（PTC）、濾泡狀癌（FTC），未分化甲狀腺癌（ATC）和來(lái)源于濾泡旁C細胞的髓樣癌（MTC）。研究顯示，中國人群RET融合甲狀腺癌（TC）的陽(yáng)性率約為6.03%，每年新發(fā)人數約3484人^[15]；RET突變的甲狀腺髓樣癌（MTC）分為散發(fā)性和家族遺傳性，陽(yáng)性率分別為42%和88.8%，每年新發(fā)人數約1795人^[16]。

       關(guān)于塞普替尼

       塞普替尼（selpercatinib）是一種同類(lèi)首 創(chuàng )，高選擇性和抑制活性的小分子RET抑制劑，具有中樞神經(jīng)系統（CNS）活性，可抑制多種RET變異。塞普替尼是全球首 款獲批的高選擇性RET抑制劑，通過(guò)抑制異常 RET 激酶的活性而發(fā)揮作用。塞普替尼已先后獲得美國 FDA 三項突破性療法認證和優(yōu)先審評審批資格，并于 2020 年 5 月 經(jīng)美國 FDA 批準上市（美國商品名 Retevmo）^[1]，用于治療轉染重排基因（RET）融合陽(yáng)性的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的成年患者，和需要系統性治療的攜帶RET突變的晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌成人和12歲及以上的兒童患者，以及需要系統性治療和放 射性碘治療（如適用）難治的RET融合陽(yáng)性的晚期或轉移性甲狀腺癌成人和12歲及以上的兒童患者。2022年9月，FDA批準塞普替尼作為首 個(gè)且唯一RET抑制劑，不限癌種用于RET基因融合的晚期或轉移性實(shí)體瘤成人患者，同時(shí)常規批準該藥用于RET融合陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。      

       參考文獻

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