有一種殘忍的游戲叫做俄羅斯輪 盤(pán)賭。
它的玩法很簡(jiǎn)單，只需要一把左 輪手 槍?zhuān)缓笤谑?槍的六個(gè)彈槽中裝入一顆或多顆子 彈，任意旋轉轉輪后，賭徒們將對準自己的頭扣動(dòng)扳 機。
賭局結束，有倒霉蛋被“爆頭”撒手人寰，也有幸運兒會(huì )賺得盆滿(mǎn)缽滿(mǎn)。
這種危險又誘人的游戲，在現實(shí)生活中并不多見(jiàn)，但在創(chuàng )新藥研發(fā)領(lǐng)域卻是屢見(jiàn)不鮮，因為創(chuàng )新藥研發(fā)本就是一場(chǎng)運氣和實(shí)力的雙重較量。
這不，在CD73靶點(diǎn)研發(fā)領(lǐng)域，一場(chǎng)俄羅斯賭盤(pán)游戲已然開(kāi)啟。
作為腫瘤微環(huán)境的重要開(kāi)關(guān)之一，CD73能夠調控ATP-腺苷通路，恢復免疫細胞的免疫能力。也正因此，海外藥企紛紛站上CD73的賭桌。
不過(guò)，既然是賭，總有輸贏(yíng)。隨著(zhù)這些藥企的臨床逐漸推進(jìn)，臨床數據將直接左右他們能否進(jìn)入下一輪關(guān)卡。
回到國內，包括天境生物、康方生物、普米斯在內的多個(gè)玩家，也通過(guò)改良式創(chuàng )新的方式下注CD73賭局。
那么，在CD73賭桌上，誰(shuí)會(huì )成為幸運兒呢？
/ 01 /
被寄予厚望的腫瘤微環(huán)境“遙控器”
雖然尚未成藥，但醫學(xué)界廣泛認為，阻斷CD73通路是一種合乎邏輯的抗癌治療策略。
這要從其機制說(shuō)起。在人體內，CD73很重要的一個(gè)作用，是催化AMP（單磷酸腺苷）生成ADO（腺苷）。而ADO又會(huì )和腺苷受體A2A和A2B結合，抑制CD4+T細胞、NK細胞等多種免疫細胞的活性。
狡猾的腫瘤細胞正是利用了這一特點(diǎn)，上調自身CD73表達，增加腺苷的生成，來(lái)增強免疫逃逸。
因此，抑制CD73酶活性以減少腺苷生成，看上去是一個(gè)增強免疫細胞免疫反應可行方法。
雖然因為不利的靶結合位點(diǎn)等原因，CD73抗體單藥表現出較弱的臨床活性，卻沒(méi)有妨礙藥企的研發(fā)熱情。
原因在于，CD73與許多其它蛋白質(zhì)一起在腫瘤微環(huán)境中過(guò)度表達，并且 CD73 抑制劑與靶向這些蛋白質(zhì)的抗腫瘤劑的組合，可能是協(xié)同作用的。例如，CD73便有可能是PD-1的黃金搭檔。
PD-1開(kāi)啟了免疫治療的新時(shí)代，這是人盡皆知的故事。但硬幣的另一面是，PD-1單藥響應率較低，大約只有20%的患者適用。因此，從TIGIT到LAG-3，尋找PD-1黃金搭檔，提高免疫治療響應率的工作從未停止。
在這一背景下，CD73抑制劑的研發(fā)熱情空前高漲。包括百時(shí)美施貴寶、禮來(lái)、阿斯利康、吉利德在內的不少大藥企，其管線(xiàn)中都有著(zhù)CD73抑制劑的身影。
其中，“帶頭大哥”非阿斯利康莫屬。在2021年ESMO大會(huì )上，阿斯利康CD73的2 期臨床試驗結果顯示，對于NSCLC患者而言PD-L1單藥客觀(guān)緩解率18%，而CD73單抗Oleclumab聯(lián)合PD-L1單抗客觀(guān)緩解率30%。
在聯(lián)合療法效果實(shí)現翻倍的情況下，CD73+PD-L1安全性與PD-L1單藥相似，這無(wú)疑給了CD73研發(fā)企業(yè)們更大信心。也正是憑借這一數據，阿斯利康在今年推進(jìn)CD73單抗的三期臨床研究工作。
某種程度上來(lái)說(shuō)，也是這些帶頭大哥們進(jìn)展順利，進(jìn)一步推動(dòng)了CD73抑制劑的研發(fā)熱潮。
/ 02 /
帶頭大哥還未完全上岸
不過(guò)，火熱歸火熱，CD73抑制劑研發(fā)現狀是：革命尚未成功，同志還需努力。
進(jìn)行CD73抑制劑研發(fā)的國際大藥企，不少都吃了癟，不是暫停臨床試驗就是調轉臨床研究方向。
比如說(shuō)藝高人膽大的吉利德，此前開(kāi)展了CD73/TGF-β雙抗的研發(fā)。但目前，吉利德已經(jīng)停止CD73/TGF-β雙抗臨床，轉向CD73小分子抑制劑的開(kāi)發(fā)。
碰壁的還有百時(shí)美施貴寶。2021年一季度，百時(shí)美施貴寶將CD73單抗BMS-986179從臨床活躍管線(xiàn)中移除。
大藥廠(chǎng)們接連調整方向也不奇怪，新藥研發(fā)總是充滿(mǎn)不確定性，療效或安全性往往是問(wèn)題所在，CD73抑制劑也是如此。
療效方面，正如上文所說(shuō)，由于不利的靶結合位點(diǎn)和酶抑制機制等眾多原因導致，CD73抑制劑要想做出效果需要兩把刷子；與此同時(shí)，CD73在各種組織中的多種細胞類(lèi)型上普遍表達，因此還要平衡毒副作用問(wèn)題。
百時(shí)美施貴寶終止研發(fā)的原因，便是因為沒(méi)有找到平衡之道。其CD73單抗BMS-986179在單藥存在毒副作用較大的情況下，調整臨床策略轉向聯(lián)合療法。但聯(lián)合療法也沒(méi)能解決這一問(wèn)題，不得不放棄賭局。
時(shí)至今日，即便是CD73抗體藥物研發(fā)帶頭大哥阿斯利康也未上岸。
雖然公司此前公布的2期臨床數據驚艷，但阿斯利康在今年8月公布的一項名為HUDSON的傘式臨床試驗數據顯示，其CD73抑制劑似乎遭遇挑戰。
這項實(shí)驗評估了阿斯利康的PD-L1與幾種不同藥物聯(lián)用治療非小細胞肺癌的效果，其中包括CD73與PD-L1的聯(lián)合療法。
結果顯示，CD73聯(lián)用PD-L1沒(méi)能對接受PD-L1治療并出現進(jìn)展的患者，展現更好的療效優(yōu)勢。
雖然在這項臨床試驗并非“金標準”的大樣本隨機雙盲實(shí)驗，并不能因此就給其CD73抑制劑判“死刑”，但其背后透露出來(lái)的危險信號仍然值得關(guān)注。
/ 03 /
國內玩家誰(shuí)能彎道超車(chē)？
未來(lái)，任何一家企業(yè)在CD73研發(fā)領(lǐng)域遭遇失敗，我們都不用感到奇怪。
一方面，這一信號通路機制仍然不夠明確。雖然抑制CD73能夠抑制大部分腫瘤的生長(cháng)，但對另一些癌癥來(lái)說(shuō)可能并非如此。一些研究已經(jīng)表明，高 CD73 表達與乳腺癌患者的預后無(wú)關(guān)，甚至高CD73表達與胃癌或直腸腺癌患者的良好預后相關(guān)。
另一方面，藥企們研發(fā)的分子也可能存在Bug。例如，阿斯利康的CD73單抗存在一個(gè)明顯的問(wèn)題：“鉤子效應”。鉤子效應指的是：
藥物會(huì )在某個(gè)濃度下達到最大效果，后續藥量繼續增高藥效反而會(huì )下跌。這是因為阿斯利康CD73單抗Oleclumab的結合位點(diǎn)結構所導致。
CD73單抗研發(fā)對于抗體抗原的比例要求極為苛刻，一旦抗原抗體比例不合適，便會(huì )產(chǎn)生鉤子效應。對于國內企業(yè)來(lái)說(shuō)，這是挑戰，但也是機會(huì )。目前，國內藥企也在不斷朝著(zhù)改進(jìn)方向前進(jìn)。
例如天境生物、普米斯生物都采用了差異化的CD73結構設計避免“鉤子效應”。
拿天境生物來(lái)說(shuō)，其CD73單抗與CD73二聚體的C端結構域單價(jià)結合，從而完全抑制CD73的酶活性，不引起鉤子效應。
還有藥企希望通過(guò)開(kāi)發(fā)雙抗的方式解決這一問(wèn)題。例如，康方生物研發(fā)了PD-1/CD73雙抗，這種結構既能夠完全抑制CD73的酶活性，又能阻斷PD-1介導的免疫細胞抑制，起到一箭雙雕的作用。
無(wú)論國內藥企對CD73抑制劑的改進(jìn)結果如何，國內創(chuàng )新藥行業(yè)的進(jìn)步都是肉眼可見(jiàn)的。
在這個(gè)過(guò)程中，藥企們可能會(huì )失敗。隨著(zhù)國內藥企持續推進(jìn)CD73抑制劑的研發(fā)，也必不可免接受后期臨床數據的考驗。
但不管怎么說(shuō)，受挫是藥企的必經(jīng)之路。也只有經(jīng)過(guò)淬火歷練，中國創(chuàng )新藥企才能成為真正具備創(chuàng )新能力的創(chuàng )新藥企。
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