一直以來(lái)，客觀(guān)緩解率(ORR)都是抗腫瘤藥物的臨床替代終點(diǎn)之一。
客觀(guān)緩解指的是“腫瘤病灶直徑之和比基線(xiàn)水平減少相當高的水平”。通常情況下惡性腫瘤不經(jīng)治療不會(huì )自動(dòng)縮小。客觀(guān)緩解率越高，說(shuō)明患者對治療有積極響應。
國內外不少腫瘤藥物，正是憑借著(zhù)極高的客觀(guān)緩解率，拿到了率先上市的門(mén)票。
不過(guò)，客觀(guān)緩解率雖然能在一定程度上反映藥物效果，但評價(jià)藥效的金標準依然是總生存期（OS）。
而客觀(guān)緩解率數據，與總生存期獲益情況并不完全對等。
PI3K抑制劑就是一個(gè)最 好的案例。曾幾何時(shí)，憑借著(zhù)客觀(guān)緩解率的炸裂數據，一款款PI3K抑制劑獲得FDA加速批準上市。
但遺憾的是，部分PI3K抑制劑并不能延長(cháng)患者的生存期。
9月23日，FDA召開(kāi)的腫瘤藥物咨詢(xún)會(huì )，便因此以壓倒性的投票數據，反對PI3K抑制劑Duvelisib用于復發(fā)或難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）。
事實(shí)上，今年以來(lái)FDA對于PI3K抑制劑的態(tài)度不斷縮緊。先是對PI3K抑制劑憑借單臂臨床上市的做法說(shuō)不，后又對已經(jīng)上市PI3K抑制劑的適應癥價(jià)值給予否定。
一葉落而知秋，一個(gè)PI3K靶點(diǎn)遭退貨背后，反映的則是客觀(guān)緩解率與總生存期之間的矛盾。
如果拋開(kāi)總生存期，只憑客觀(guān)緩解率談藥物的抗腫瘤效果，不一定完全靠譜。
/ 01 /
三十年背景的成熟靶點(diǎn)，展現驚人客觀(guān)緩解率
PI3K抑制劑在今年水逆或許出乎所有人意料。
要說(shuō)PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）是腫瘤治療領(lǐng)域的成熟靶點(diǎn)，絕 對沒(méi)有人會(huì )有異議。畢竟，PI3K的發(fā)現已經(jīng)有幾十年，早在1988年科學(xué)家們就發(fā)現了PI3K信號通路。
在進(jìn)一步的研究中，科學(xué)家們發(fā)現PI3K-AKT-mTOR信號通路能夠控制多個(gè)細胞過(guò)程，包括代謝、運動(dòng)、增殖、生長(cháng)和存活，但其異常激活也會(huì )為癌細胞提供便利，是人類(lèi)癌癥中最常見(jiàn)的致癌事件之一。
對于PI3K所調控信號通路的機制已經(jīng)很清晰。因而切斷這一信號通路來(lái)控制癌癥發(fā)生，也成為了理想的癌癥治療靶點(diǎn)。
事后來(lái)看，PI3K抑制劑成藥性也被充分驗證。目前為止，全球已經(jīng)有5款PI3K抑制劑獲批上市。根據這些獲批產(chǎn)批公布的結果，客觀(guān)緩解率數據都驚為天人。
2014年，吉利德的PI3K抑制劑idelalisib與安慰劑分別聯(lián)合美羅華，治療復發(fā)慢性淋巴細胞白血病（R-CLL）三期臨床結果出爐：
Idelalisib組的ORR（客觀(guān)緩解率）為81%，安慰劑組僅為13%，這意味著(zhù)十個(gè)患者中八個(gè)都能出現腫瘤縮小，而在安慰劑組僅有一名患者出現反應。
基于這一優(yōu)異的表現idelalisib率先上市，成為全球首 個(gè)PI3K抑制劑。
如下圖所示，另外幾款PI3K抑制劑，在客觀(guān)緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期上的表現也堪稱(chēng)亮眼。Duvelisib獲批上市的適應癥中，客觀(guān)緩解率也是高達78%。
所以，彼時(shí)FDA憑借這些數據批準它們上市也無(wú)可厚非。
PI3K抑制劑也因此吸引了不少?lài)鴥韧婕胰刖帧＿M(jìn)度最快的是石藥集團，今年3月其引進(jìn)的PI3K抑制劑已經(jīng)獲批上市，正是Duvelisib這款產(chǎn)品。
此外，恒瑞醫藥、信達生物、君實(shí)生物等國內實(shí)力玩家的PI3K抑制劑也都在趕來(lái)的路上。如此多大藥企，都在投入這一靶點(diǎn)的藥物研發(fā)，從側面也體現出了PI3K抑制劑的吸引力。
然而，即便是機制清晰、成藥性被證實(shí)、大藥企背書(shū)層層光環(huán)的加持下，PI3K抑制劑還是翻車(chē)了。
/ 02 /
沒(méi)能延長(cháng)OS，“上岸”靶點(diǎn)也翻車(chē)
PI3K抑制劑最近一次的翻車(chē)記錄，就發(fā)生在三天前。
9月23日，FDA召開(kāi)了腫瘤藥物咨詢(xún)會(huì )，目的是針對已經(jīng)獲批上市的PI3K抑制劑Duvelisib三線(xiàn)治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）適應癥的去留做出抉擇。
那么，一款已經(jīng)獲批上市的藥物，為什么還會(huì )再次受到FDA的審判呢？
這是因為，此前這款藥物獲批是基于臨床替代終點(diǎn)PFS與ORR做出的加速審批。
所謂加速批準，是FDA提供給那些用于治療嚴重疾病新藥的一條快捷通道，使得這些新藥能依靠臨床替代終點(diǎn)申報上市。
不過(guò)，此后這些藥物還需要繼續臨床以證明藥效，如果OS數據不及預期，那么仍然會(huì )被撤回適應癥。如今，Duvelisib就遭遇OS數據不佳的困境。
在名為DUO的臨床試驗中，使用Duvelisib治療的患者中位生存期為52.3個(gè)月，使用Ofatumumab治療的患者中位生存期為63.3個(gè)月。
治療組生存獲益情況還不如對照組，這顯然有點(diǎn)拉垮。
看到這里，你或許會(huì )感到疑惑，為什么PI3K抑制劑客觀(guān)緩解率超高，卻沒(méi)能延長(cháng)患者生存期呢？
答案或許是，火力太猛。
由于PI3K在細胞中廣泛存在，要想達到抑制腫瘤的效果，就需要加大藥物劑量。但與此同時(shí)，大劑量地對PI3K一刀切，勢必會(huì )影響到其他細胞的正常作用，帶來(lái)嚴重的副作用。
可以看到，Duvelisib組不良事件發(fā)生率高達15%，而Ofatumumab僅為3%。也就是說(shuō)，Duvelisib對抗腫瘤用的是殺敵一百自損三千的招數，腫瘤消失了患者的身體也垮了。
顯然，這并非一款優(yōu)秀抗腫瘤藥物所具備的特點(diǎn)，也是如此，FDA腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì )的投票結果，以壓倒性的數據反對Duvelisib獲批的適應癥繼續上市。
/ 03 /
腫瘤藥物好與不好的評判標準，離不開(kāi)“金標準”
PI3K抑制劑翻車(chē)也告訴我們，臨床替代終點(diǎn)雖好，但不是值得我們百分百信任的標準。
種種事實(shí)證明，這些臨床替代終點(diǎn)和總生存期之間，并不能完全畫(huà)等號。
拿常用的臨床替代終點(diǎn)ORR來(lái)說(shuō)，它能夠反映腫瘤病灶直徑之和比基線(xiàn)水平減少的程度，是實(shí)體瘤療效評價(jià)標準中的關(guān)鍵指標。所以客觀(guān)緩解率的提高，也的確能說(shuō)明患者對治療有積極響應。
不過(guò)，ORR與OS的關(guān)系卻并不是那么相關(guān)。雖然一些腫瘤藥物前期能讓ORR升高，但如果后續出現耐藥腫瘤可能進(jìn)展更快，并不會(huì )給OS帶來(lái)提升。
此外，副作用對于腫瘤患者生存期的影響，也無(wú)法通過(guò)ORR體現。PI3K抑制劑使用臨床替代終點(diǎn)翻車(chē)的案例，就是最 好的例子。
事實(shí)上，因使用臨床替代終點(diǎn)而翻車(chē)的例子，不僅限于PI3K抑制。
2021年FDA撤回的7個(gè)經(jīng)加速批準上市的藥物適應癥，不少都是因為前期ORR數據可觀(guān)，但后期的總生存期上沒(méi)有展現優(yōu)勢。
比如說(shuō)，K藥此前被加速批準用于小細胞肺癌的三線(xiàn)治療，依據就是客觀(guān)緩解率。
但是2021年3月，因為在后續臨床試驗中，晚期SCLC患者一線(xiàn)使用K藥+EP方案和安慰劑+EP方案的療效顯示，K藥組的OS未達到統計學(xué)意義，這一適應癥被撤回。
當然，在PD-（L）1的治療過(guò)程中，也有些特殊情況是：呈現顯著(zhù)的總生存期獲益，但是在ORR指標上卻沒(méi)有很大的效果。所以，ORR并不能準確地反映OS的變化情況。
不管怎么說(shuō)，或許臨床替代終點(diǎn)能夠幫助藥物率先上市，但如果沒(méi)有OS數據做依托也難以走到最后。
正如統計學(xué)家Stephen Senn所說(shuō)：
“替代終點(diǎn)和真實(shí)終點(diǎn)的關(guān)系就像支票和現金，你可以提前拿到支票，但也有可能會(huì )遭遇退票。”
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
