近日（9月16日），上海羅氏制藥有限公司與中國合作方歌禮制藥于2022年9月16日完成補充協(xié)議的簽署，根據該協(xié)議，中國合作方將于2022年12月31日起終止向羅氏制藥中國提供派羅欣。羅氏將不會(huì )再尋求其他合作方，也不會(huì )在中國大陸地區開(kāi)展派羅欣的商業(yè)推廣。

       據藥智數據查詢(xún)，聚乙二醇干擾素α-2a注射液國內樣本醫院銷(xiāo)售額達41.96億；目前僅羅氏制藥派羅欣和特寶生物乙肝感染素派格賓兩家的聚乙二醇干擾素α-2b注射液上市，值得注意的是，此前派羅欣是羅氏在華品類(lèi)冠軍產(chǎn)品——干擾素類(lèi)品牌銷(xiāo)售冠軍，并多次以?xún)r(jià)換量，促使其業(yè)績(jì)在中國市場(chǎng)快速增長(cháng)。此次羅氏制藥終止與歌禮的合作，無(wú)疑是放棄了這塊龐大的市場(chǎng)蛋糕。

       前不久，制藥巨頭羅氏（Roche）發(fā)布的2022年上半年業(yè)績(jì)。在制藥業(yè)務(wù)板塊，由于受到生物類(lèi)似藥的沖擊，曾經(jīng)的“三駕馬車(chē)”（AHR）——Avastin（貝伐珠單抗）、Herceptin（曲妥珠單抗）、Rituxan（利妥昔單抗）業(yè)績(jì)下滑，合計只有34.38億瑞士法郎，占總營(yíng)收的15%。可以看到羅氏對AHR的依賴(lài)持續在下降，公司也預測今年在生物類(lèi)似藥領(lǐng)域或產(chǎn)生25億瑞士法郎的銷(xiāo)售損失。現又在中國退出派羅欣的市場(chǎng)。 未來(lái)，羅氏這艘“航母”將駛往何方，未來(lái)的新增長(cháng)動(dòng)力又是什么，哪些產(chǎn)品又將如何延續羅氏輝煌呢？

       125年，羅氏帝國發(fā)展史

       1896年的瑞士巴塞爾，與強生、輝瑞多年比肩的全球三大醫藥巨頭——羅氏（Roche）正在崛起。成立之初，公司產(chǎn)品主要是天然提取物，例如從洋地黃中提取了洋地黃苷，以“Digalen”為商品名銷(xiāo)售，用來(lái)治療心臟病發(fā)作，成為羅氏初期的一大常青樹(shù)，直到1964年才退市。1920年以后，羅氏開(kāi)始從提取藥物向合成藥物進(jìn)行轉型，并上市了一個(gè)名為Allonal的巴 比 妥類(lèi)藥物，這是羅氏史上第一個(gè)年銷(xiāo)售額超過(guò)100萬(wàn)美元的藥物。

       而在此后的發(fā)展歷程中，羅氏迎來(lái)了三次真正意義上的“高光時(shí)刻”。

       讓羅氏賺到第一大桶金并且聲名大噪的是維生素。1933年，羅氏獲得了維生素C的合成工藝，隨后該公司相繼又推出維生素A、維生素B1、維生素B1、維生素E、維生素K，漸漸地維生素成為該公司支柱，羅氏也因此成為全球最大的維生素經(jīng)營(yíng)企業(yè)，在70年代，羅氏的維生素全球市場(chǎng)占有率高達50%~70%。

       二戰以后，羅氏為了擺脫對維生素的過(guò)度依賴(lài)，開(kāi)始加強藥品的研發(fā)。1963年，羅氏開(kāi)發(fā)的地 西 泮（Valium，安定）上市，成為了藥物史上第一個(gè)年銷(xiāo)售額超過(guò)10億美元的“重磅炸 彈”級的藥物。

       而成就如今巨頭羅氏的，是對基因泰克的收購。1990年，羅氏耗資20多億美元，購買(mǎi)了基因泰克60%的股份，引起醫藥市場(chǎng)轟動(dòng)。羅氏通過(guò)這次投資，一舉踏入生物技術(shù)領(lǐng)域。這些年，羅氏如雷貫耳的重磅單品幾乎全部出自基因泰克之手。2009，羅氏再耗資468億美元，完全收購了基因泰克公司，巨頭從此正式誕生。

       過(guò)去125年里，羅氏一次次在風(fēng)暴中調轉舵頭，駛入避風(fēng)港，堪稱(chēng)醫藥行業(yè)難得一見(jiàn)的“不死鳥(niǎo)”。生物類(lèi)似藥的沖擊是如今羅氏面對的一道坎，但注重創(chuàng )新血液的羅氏，在每年的盈利中會(huì )拿出20% 以上用于研發(fā)。從2022年上半年的財報可以看到，公司的研發(fā)投入達到了66.28億瑞士法郎。

       新三駕馬車(chē)雛形漸成

       羅氏旗下超級重磅腫瘤學(xué)產(chǎn)品“三駕馬車(chē)”的業(yè)績(jì)營(yíng)收一直備受業(yè)界關(guān)注。近年來(lái)，受專(zhuān)利到期、生物類(lèi)似藥競爭等因素影響，其三大王牌藥物Rituxan、Herceptin和Avastin的營(yíng)收一直在走下坡路。2022上半年三者的銷(xiāo)售額分別下滑21%、16%和29%。

       如今羅氏又將如何布局繼承高光呢？據財報資料顯示，羅氏的制藥業(yè)務(wù)中Phesgo（+241%）、Enspryng（薩特利珠單抗，+132%）、Evrysdi（利司撲蘭，+106%）和Polivy （維博妥珠單抗，+91%）等新管線(xiàn)產(chǎn)品增長(cháng)勢力強勁。

       2022H1的業(yè)績(jì)增長(cháng)動(dòng)力則主要來(lái)自新龍頭二代CD20抗體Ocrevus（奧瑞珠單抗）、靶向HER2藥物Perjeta（帕妥珠單抗）和血友病藥物Hemlibra（艾美賽珠單抗），三款產(chǎn)品銷(xiāo)售總額近68億瑞郎。

       Ocevus（奧瑞珠單抗）作為全球首 個(gè)糖基化的Ⅱ型抗CD20單克隆抗體，通過(guò)靶向B細胞表面的CD20分子，直接誘導B細胞死亡。多發(fā)性硬化是Ocevus的主打適應癥，在2022 H1營(yíng)收29.1億瑞郎，同比增長(cháng)17%。

       Perjeta（帕妥珠單抗）是羅氏旗下基因泰克研發(fā)的針對HER2靶點(diǎn)的單抗藥物，于2012年獲得FDA批準上市。在中國，帕妥珠單抗于2018年12月17日獲得國家藥監局批準，聯(lián)合曲妥珠單抗（Herceptin）和化療用于具有高復發(fā)風(fēng)險的人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性早期乳腺癌（eBC）患者的輔助治療。在羅氏2022H1財報中，銷(xiāo)售收入為20.6億瑞士法郎，同比增長(cháng)5%；

       Hemlibra（艾美賽珠單抗）是全球第二款雙特異性抗體，其創(chuàng )新性地把IXa和X因子拉到一起，以模擬出凝血八因子的作用。目前，Hemlibra全球已經(jīng)覆蓋到18000位患者，并持續在各獲批地區滲透。在羅氏2022H1財報中，Hemlibra營(yíng)收18.26億瑞士法郎，同比增長(cháng)30%，成為羅氏增速最快的藥物。

       除了以上幾款重磅產(chǎn)品外，腫瘤學(xué)領(lǐng)域作為羅氏布局的重中之重，目前有72條研發(fā)管線(xiàn)，涉及多種技術(shù)平臺，包括小分子、單抗、雙抗、融合蛋白、ADC療法等。

       其中，被業(yè)內大多數人認為“新三駕馬車(chē)”潛力之一的Tecentriq（阿替利珠單抗）是一款靶向PDL1的藥物，其增速（+11%）相比去年同期（+29%）明顯放緩，收入17.58億瑞士法郎。

       另外，羅氏在2022年上半年共有2款藥物獲批上市，分別是美國FDA批準VEGF-A/Ang2雙抗Vabysmo (faricimab-svoa)用于治療濕性或新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）和糖尿病性黃斑水腫（DME)；歐盟批準CD20/CD3雙抗Lunsumio (mosunetuzumab）有條件上市許可，用于治療至少接受過(guò)兩種既往系統治療的復發(fā)性或難治性（R/R）濾泡型淋巴瘤（FL）成年患者。

       此外，Evrysdi（利司撲蘭）新適應癥也獲得FDA批準，用于治療2個(gè)月以下脊髓性肌萎縮癥（SMA）患兒。Evrysdi是第一個(gè)獲批上市的靶向RNA的小分子藥物，通過(guò)直接靶向RNA或RNA－蛋白質(zhì)復合物起作用，揭開(kāi)了靶向RNA的小分子藥物時(shí)代的來(lái)臨。值得一提的是，該藥也是首 個(gè)且唯一一款能在家使用的SMA療法。

       2022年下半年多款產(chǎn)品有望中國上市

       在財報公布不久，7月29日，羅氏“不限癌種”療法「恩曲替尼」在中國獲批，用于治療 NTRK 融合陽(yáng)性局部晚期或轉移性實(shí)體瘤。此次引進(jìn)中國，為長(cháng)期等待的患者帶來(lái)了新的治療選擇。

       據羅氏公開(kāi)資料顯示，截至2021年12月底，其已將18個(gè)羅氏全球創(chuàng )新藥品的40多個(gè)適應癥加速引入中國。目前，羅氏已在中國遞交5款申報上市的藥物，有望在2022年獲批上市的產(chǎn)品進(jìn)展。

       曲妥珠單抗注射液（皮下注射）是一款皮下注射型赫賽汀，已于2019年2月在美國獲批用于HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者。這種新劑型療法是一種即用型制劑，可以在2至5分鐘內完成給藥，而靜脈用赫賽汀需要30至90分鐘。2021年4月，曲妥珠單抗注射液（皮下注射）的新藥上市申請獲得CDE受理。

       維博妥珠單抗（polatuzumab vedotin）是一款靶向CD79b的ADC產(chǎn)品。它通過(guò)與腫瘤細胞上的CD79b特異性結合，遞送抗癌藥物殺死這些B細胞，并能夠減少對正常細胞的傷害。在中國，維博妥珠單抗于2021年12月遞交多項新藥上市申請并獲得CDE受理，隨后其治療復發(fā)或難治性DLBCL成人患者的申請還被CDE納入優(yōu)先審評。

       帕妥珠單抗/曲妥珠單抗注射液（皮下注射）是一款固定劑量組合的皮下制劑，包含帕妥珠單抗、曲妥珠單抗與透明質(zhì)酸酶。與標準靜脈給藥的數小時(shí)相比，該產(chǎn)品可在5~8分鐘內將帕妥珠單抗和曲妥珠單抗以更快的方式完成給藥。此前，該藥已在美國、歐盟等國家和地區獲批（商品名為Phesgo），用于治療早期和轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者。在中國，目前羅氏正在開(kāi)展該產(chǎn)品治療HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的3期臨床試驗。7月27日，該藥的新藥上市申請獲得CDE受理。

       Crovalimab（RG6107）是一種新一代C5補體抑制劑，可以阻斷補體C5裂解為C5a和C5b，抑制補體活化。此前，該藥已在中國被納入突破性治療品種和優(yōu)先審評。8月10日，羅氏宣布crovalimab治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）的新藥上市申請已獲CDE受理。

       Vabysmo (faricimab）是一種靶向Ang-2和VEGF-A的雙特異性抗體。在中國，目前羅氏正在開(kāi)展該產(chǎn)品的多項3期臨床試驗，適應癥覆蓋DME、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫、新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞或半側視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫等。8月10日，faricimab的新藥上市申請獲得CDE受理。

       除了上述已申報上市的藥物外，該公司還有多款此前尚未在中國獲批的在研新藥正在中國開(kāi)展3期臨床試驗，它們也代表著(zhù)羅氏下一波有望在中國獲批的創(chuàng )新藥。我們期待在未來(lái)能見(jiàn)證這些藥物上市，造福全球患者。