3-異丁基戊二酸酐的實際應(yīng)用

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來源：CPHI制藥在線

2022-08-17

作為合成普瑞巴林的關(guān)鍵中間體，3-異丁基戊二酸酐對于不少朋友來說還是比較陌生的。普瑞巴林是3-氨甲基-5-甲基乙酸的具有藥理活性的S型異構(gòu)體，是GABA的三位異丁基取代物，由美國的WARNER-LAMBERT公司研制開發(fā)，輝瑞公司于2003年3月向歐洲提出上市申請，用于抗神經(jīng)痛和癲癇的輔助治療，目前已獲得批準(zhǔn)。

3-異丁基戊二酸酐能夠用于制備普瑞巴林，在有機胺的催化下，它和甲醇在有機溶劑A中進(jìn)行不對稱開環(huán)反應(yīng)，制得（R）-3-2-氧已酸。具體的過程是氮氣保護(hù)下，把3-異丁基戊二酸酐、甲基叔丁基醚、1-萘胺置于干燥的反應(yīng)瓶當(dāng)中，室溫下攪拌10分鐘后，冷卻至20攝氏度，滴加芐基硫醇，TLC跟蹤至酸酐完全消失，減壓回收溶劑，剩余物溶于二氯甲烷，飽和碳酸鈉溶液萃取，合并萃取液，用2NHCI酸化至PH=1.0，乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑得無色油狀物。

在堿A催化下，3-異丁基戊二酸酐和疊氮試劑在有機溶劑B中發(fā)生CURTIUS重拍反應(yīng)，然后經(jīng)一鍋法和醇通過有機溶劑B發(fā)生加成反應(yīng)，制得其乙酸硫酯。

上述步驟的具體操作是把3-異丁基戊二酸酐溶于干燥的甲苯溶液當(dāng)中，然后依次加入三乙胺、疊氮磷酸二苯酯，室溫下攪拌半個小時之后，反應(yīng)液加熱至110攝氏度，停止釋放氮氣子厚，加入苯甲醇攪拌過夜，反應(yīng)完畢之后，將其冷卻至室溫，反應(yīng)液依次用含有1.0%NANO3和1.5%NAHCO3的水溶液和水洗滌，減壓回收溶劑得淺黃色油狀物。

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