2022年8月4日，聚焦于基因和細胞治療的上海邦耀生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)"邦耀生物"）宣布，邦耀生物和中南大學(xué)湘雅醫院合作的世界首例CRISPR基因編輯治療β0/β0型重度地貧的患兒目前脫離輸血依賴(lài)已超過(guò)2年，開(kāi)啟了正常生活和學(xué)習，同時(shí)該項臨床試驗成果今日發(fā)表在國際頂級醫學(xué)學(xué)術(shù)期刊Nature Medicine（影響因子：87.241）
作為首 個(gè)發(fā)表于頂級學(xué)術(shù)期刊的基于CRISPR基因編輯治療β0/β0型重度地貧的臨床研究，文章公布了詳細的臨床數據，更為全面地解讀了BRL-101治療患者的療效和安全性特征。
β-地中海貧血是一種遺傳性溶血性疾病，在世界范圍內普遍流行，是最常見(jiàn)的單基因疾病之一。由于功能性β-珠蛋白嚴重缺乏，相當一部分患者需要定期輸血才能存活，從而導致輸血依賴(lài)性地中海貧血（TDT）。由于血液資源有限和鐵螯合劑成本高昂，國內TDT患者僅有少部分比例能維持規范輸血和規范去鐵治療，生存狀態(tài)堪憂(yōu)，TDT患者的生存率明顯低于發(fā)達國家。
根據研究數據，基因療法可達良好的治療效果。通過(guò)基因編輯方式誘導γ-珠蛋白（胎兒血紅蛋白HbF）的表達，是一種治療由HBB基因突變引起的β地貧的極具前景的策略。邦耀生物科學(xué)家團隊今日發(fā)表在Nature Medicine文章詳細公布了該療法的臨床數據，并評估了基因療法在輸血依賴(lài)性β地中海貧血（TDT）兒童患者中的安全性和療效。該試驗將基因編輯的自體造血干祖細胞（HSPCs）移植到兩名兒童患者體內，其中一名患兒（化名：希希），基因型為β0/β0（希希），被列為最嚴重的TDT類(lèi)型；另外一例接受治療的患兒（化名：望望）也屬于TDT。截至文章投稿時(shí)，兩名患兒的胎兒血紅蛋白分別從基線(xiàn)時(shí)的2.55g/L、1.75g/L分別上升至最近一次訪(fǎng)視的149g/L和139g/L，總血紅蛋白含量也分別達到了152g/L和140g/L，且在治療后都實(shí)現了脫離輸血依賴(lài)超過(guò)16個(gè)月（脫離輸血依賴(lài)的定義為：未輸血的情況下總血紅蛋白達到或超過(guò)90g/L）。在整個(gè)治療過(guò)程中，清髓預處理相關(guān)毒 性較輕，未發(fā)生嚴重的感染，并分別于移植后52 天和40 天出院。如下圖，兩名患者的紅細胞數量和總體血紅蛋白水平在第 45 天左右開(kāi)始穩定增加，在第 75 天左右達到健康水平。截至日前，兩例受試者脫離輸血依賴(lài)均已超過(guò)24個(gè)月。
移植后紅細胞和總體血紅蛋白變化趨勢
對編輯后重建的PBMCs插入缺失模式的探索性分析顯示，在近兩年的隨訪(fǎng)期內，沒(méi)有觀(guān)察到異常的克隆擴增現象。同時(shí)，研發(fā)人員對經(jīng)基因編輯后重建的PBMCs進(jìn)行了單細胞RNA測序，全面分析由未編輯或編輯的HSPC重組的血液譜系的轉錄組，表明BCL11A紅系特異增強子編輯不會(huì )導致非紅細胞的顯著(zhù)轉錄變化，不會(huì )影響B(tài)細胞以及DC細胞的發(fā)育和功能相關(guān)基因的表達，這些結果均顯示該療法沒(méi)有明顯的副作用。
總之，該研究提供了可以實(shí)現 CRISPR/Cas9 編輯的自體HSPC的移植和長(cháng)期植入的原理證明，并且證實(shí)了胎兒血紅蛋白水平的持續升高足以改善輸血依賴(lài)性β-地中海貧血，即使對于β-珠蛋白鏈生成完全受抑制的 β0/β0 基因型也是如此。
對于與邦耀生物合作的項目，付斌大夫表示：基因異常的疾病，基因治療是最有效的治療方法之一，基因治療最關(guān)鍵的是基因層面改造技術(shù)的高效和安全，之所以選擇和邦耀生物合作，是看中邦耀生物在基因改造技術(shù)，尤其是在基因編輯技術(shù)領(lǐng)域已處于世界領(lǐng) 先水平，這個(gè)研究項目的成功實(shí)施就是有力的證明。同時(shí)，造血干細胞移植成功是基因治療成功的必備條件，因此臨床移植團隊的移植水平同樣是基因治療成功的必備條件；項目的成功開(kāi)展是建立在前期高水平造血干細胞移植技術(shù)的基礎上取得的。從治療結果來(lái)看，這兩名患兒治療后的恢復情況非常理想，表現為以下幾個(gè)方面：第一，脫離輸血非常快，兩個(gè)孩子在治療后2個(gè)月內就脫離了輸血依賴(lài)，血紅蛋白持續保持在正常范圍；當然，血紅蛋白的類(lèi)型主要是重新誘導出來(lái)的自身胎兒血紅蛋白。第二，基因治療期間沒(méi)有發(fā)生嚴重的合并癥，治療后也沒(méi)有明顯的慢性合并癥，外表完全正常，而且都長(cháng)高了10cm。當然，安全性和有效性即需要繼續長(cháng)期隨訪(fǎng)，也需要進(jìn)一步增加研究例數來(lái)驗證。
邦耀生物董事長(cháng)劉明耀教授說(shuō)，從兩名患兒接受治療后的恢復結果來(lái)看，可以說(shuō)這一研究代表了國內基因編輯技術(shù)在臨床轉化方面的突破性成果，從基礎到臨床轉化研究已處于國際領(lǐng) 先水平。一方面，采用基因編輯治療方案對比傳統療法，不僅更為高效、便捷和安全，且成本極大降低，有望成為更惠及大眾的療法；另一方面，基因治療地貧的成功案例，真的是讓很多地貧患兒家庭看到了希望，并且通過(guò)日常與包括地貧在內的大量罕見(jiàn)病患者接觸，對此也希望和呼吁，未來(lái)不只是聚焦地貧領(lǐng)域，也希望基因編輯療法能治療更多的其他罕見(jiàn)性疾病患者。
目前，邦耀生物利用自主開(kāi)發(fā)的基于基因編輯技術(shù)的造血干細胞平臺(ModiHSC?)在治療β0/β0型重度地貧患者的臨床試驗中已取得了良好的效果，全國范圍內已成功幫助多例β地貧患者脫離輸血依賴(lài)（根據隨訪(fǎng)患者案例，時(shí)長(cháng)已超過(guò)2年） 。值得一提的是，此前邦耀生物在地貧領(lǐng)域的突出性成果已選入到第二版《中國地貧防治藍皮書(shū)》(2020)的治療方法部分；并且就在2022年5月31日，邦耀生物的"BRL-101自體造血干祖細胞注射液"的臨床申請獲得國家藥監局藥品審查中心（CDE）受理（受理號：CXSL2200236）。未來(lái)針對這一項目的研究對象年齡將進(jìn)一步擴大到35歲，有望讓地貧移植領(lǐng)域的"老大難群體" -- 大齡及配型無(wú)望的患者受益。
邦耀生物作為一家以"以基因編輯引領(lǐng)創(chuàng )新，開(kāi)發(fā)突破性療法，造福全人類(lèi)"為使命的細胞基因藥企，不斷克服行業(yè)壁壘，進(jìn)行多靶點(diǎn)的戰略布局，目前在基因編輯治療β-地中海貧血癥、PD1敲除非病毒定點(diǎn)整合CAR-T、以及UCART等項目中已經(jīng)取得優(yōu)異臨床效果。未來(lái)，仍將通過(guò)不斷地加速推進(jìn)創(chuàng )新藥物的轉化與落地，從而造福包括地中海貧血在內的全球罕見(jiàn)遺傳疾病及惡性腫瘤患者！
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