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生物標志物的定義&分類(lèi)
生物標志物通常是指能被客觀(guān)測量和評價(jià)，反映生理或病理過(guò)程，以及對暴露或治療干預措施產(chǎn)生生物學(xué)效應的指標。舉例如下：
使用生物標志物測試來(lái)推動(dòng)轉移性癌癥患者的治療決策
（圖片源：Seminars in Cancer Biology. 2021）
在腫瘤領(lǐng)域，生物標志物通常是由腫瘤細胞或非腫瘤細胞產(chǎn)生的、反映體內腫瘤細胞或非腫瘤細胞存在和變化的生物學(xué)物質(zhì)，這是生物標志物的物質(zhì)性。
根據功能特點(diǎn)的不同，可將與藥物研發(fā)相關(guān)的生物標志物分為以下六種類(lèi)型：即診斷性生物標志物、預后性生物標志物、預測性生物標志物、藥效學(xué)生物標志物、安全性生物標志物、監測性生物標志物。
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腫瘤藥物生物標志物-何時(shí)開(kāi)發(fā)&如何開(kāi)發(fā)
通常，生物標志物的開(kāi)發(fā)應與藥物臨床研發(fā)并行，根據患者人群的疾病特征、藥物作用機制和安全性特征，開(kāi)發(fā)不同的單個(gè)或多個(gè)生物標志物，加速抗腫瘤新藥研發(fā)。
開(kāi)發(fā)時(shí)機
早期臨床試驗階段，鼓勵采用適當的生物標志物進(jìn)行探索研究，獲得藥物對人體作用效應的更多信息，包括藥效作用和毒 性作用。通過(guò)前瞻性或回顧性研究生物標志物和臨床結果的相關(guān)性，探索標志物的療效預測或預后價(jià)值，為關(guān)鍵臨床試驗人群的選擇、分層因素、安全性風(fēng)險控制等方面提供初步依據。
關(guān)鍵臨床試驗階段，建議根據早期臨床試驗階段中生物標志物的研究分析結果，明確是否采用某種生物標志物進(jìn)行人群的富集，并在關(guān)鍵性臨床試驗中進(jìn)行確證。同時(shí)建議探索更多其它生物標志物，有助于進(jìn)一步理解藥物作用特點(diǎn)及耐藥機制等。
開(kāi)發(fā)步驟
藥物研發(fā)過(guò)程中，對于一個(gè)新生物標志物的認定，從假設的提出到臨床試驗的應用，通常需經(jīng)過(guò)以下五個(gè)步驟：1）發(fā)現差異，提出假設；2）驗證分析方法；3）驗證生物學(xué)效應；4）驗證臨床樣本；5）臨床試驗確證。
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生物標志物在臨床試驗中的具體應用
在基于上述對生物標志物的特點(diǎn)、分類(lèi)、開(kāi)發(fā)時(shí)機、開(kāi)發(fā)步驟介紹說(shuō)明的基礎上，如何在臨床試驗中應用才是上述內容的真正意義所在。還是根據經(jīng)典的六類(lèi)標志物的特點(diǎn)進(jìn)行列表說(shuō)明，以更直觀(guān)的體現相互之間的不同。
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按照六類(lèi)生物標志物進(jìn)行舉例說(shuō)明
根據ICH《生物標志物在抗腫瘤藥物臨床研發(fā)中應用的技術(shù)指導原則》，其大致給出了7~10個(gè)關(guān)于生物標志物的具體實(shí)際例子，現將具代表性示例闡述如下。
舉例1-診斷性生物標志物
例如，BCR-ABL1融合基因陽(yáng)性是慢性髓性白血病（CML）的診斷指標之一，BCR-ABL1融合基因即屬于診斷性生物標志物。
舉例2-預后性生物標志物
例如，血甲胎蛋白（AFP）升高已在多項研究中被證實(shí)是晚期肝細胞癌的不良預后因素，屬于預后性生物標志物，在肝細胞癌臨床試驗中常被用作分層因素。
舉例3-預測性生物標志物
例如，基礎研究發(fā)現間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是非小細胞肺癌（NSCLC）的關(guān)鍵驅動(dòng)基因之一，在A(yíng)LK抑制劑臨床研發(fā)中采用富集設計，選擇具有ALK融合基因的晚期NSCLC患者作為研究人群開(kāi)展研究，可極大提高研發(fā)效率。預測腫瘤耐藥/進(jìn)展的生物標志物還可用于探索聯(lián)合治療或開(kāi)發(fā)針對耐藥靶點(diǎn)的迭代新藥。
舉例4-藥效學(xué)生物標志物
例如，外周血CD20+B細胞的數量可作為試驗藥物靶向清除CD20+B細胞的藥效學(xué)生物學(xué)指標。早期臨床研發(fā)階段，藥效學(xué)生物標志物常可作為有效性探索指標，也可用于劑量-暴露量-效應分析，有助于劑量的確認和概念驗證階段適應癥的探索。
舉例5-安全性生物標志物
例如，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT1A1）基因型的檢測可識別使用伊立替康后可能發(fā)生嚴重消化道不良反應的患者，這部分患者需采用低劑量給藥。FDA和EMA認定了β2-微球蛋白、血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C等7種安全性生物標志物評價(jià)新藥腎毒 性。
舉例6-監測性生物標志物
例如，在急性淋巴細胞白血病中進(jìn)行有計劃的微小殘留病（MRD）監測，可以監測疾病狀態(tài)。
舉例7-綜合
同一生物標志物的歸類(lèi)可能不同。例如，BCR-ABL1融合基因是CML的診斷性生物標志物，BCR-ABL1激酶區的突變情況同時(shí)也可預測患者對不同BCR-ABL1抑制劑的治療反應，因此也是預測性生物標志物；HER2是乳腺癌病理亞型和預后性生物標志物，也是抗HER2單克隆抗體的預測性生物標志物。
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按照具體癌種進(jìn)行生物標志物舉例說(shuō)明
進(jìn)一步通過(guò)文獻調研，對具體癌種、或完全針對于癌癥的生物標志物進(jìn)行分析，總結示例如下：
舉例1-卵巢癌
針對卵巢癌，有研究總結如下：1）銅轉運蛋白、P-糖蛋白和谷胱甘肽S-轉移酶等都被證實(shí)是鉑類(lèi)化療耐藥的靶前標志物；2）核苷酸切除修復交叉互補組1（ERCC1）的表達、BRCA1/2突變和PMS2的頻繁缺失被認為是卵巢癌鉑類(lèi)耐藥的靶點(diǎn)標志物；3）p53通路、MAPK通路以及抑制Ras-MAPK途徑的miR-634被證明為卵巢癌鉑類(lèi)耐藥的靶后標志物。
舉例2-結直腸癌
針對結直腸癌，有研究總結如下：1）血漿中的各種RNA是CRC常見(jiàn)的生物標志物，如游離BIRC5 mRNA是一種有研究潛力的非侵襲性CRC診斷和預后的生物標志物；2）蛋白質(zhì)也可以作為CRC的生物標志物，如PYGO2蛋白有作為CRC生物標志物的潛力；3）炎癥因子同樣可以作為CRC的生物標志物，如術(shù)前血清C-反應蛋白水平和CRC組織中CD8T淋巴細胞水平是預測治療性手術(shù)CRC患者早期復發(fā)的有研究?jì)r(jià)值的生物標志物。
舉例3-泛癌種總結
目前，有關(guān)腫瘤生物標志物的分類(lèi)和命名尚未完全統一，根據其生物來(lái)源的不同，可簡(jiǎn)單劃分為酶、癌基因/抑癌基因、激素、抗原、特殊蛋白、干細胞、miRNA等等，臨床常見(jiàn)的腫瘤生物標志物舉例如下。
臨床常見(jiàn)的腫瘤生物標志物及其臨床應用
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小結
綜上，即為筆者根據指導原則、文獻、自身工作所總結的關(guān)于腫瘤領(lǐng)域生物標志物的一些知識內容，進(jìn)一步總結如下：1）生物標志物的重要性日漸明顯，可以更好的指導腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)；2）藥審部門(mén)鼓勵研究者開(kāi)展生物標志物的研究工作，以更好的闡明藥物的作用機制，進(jìn)而更加精準的應用于臨床；3）國內藥企研發(fā)為了更好的向FIC挺近，很難避開(kāi)生物標志物的研究；4）生物標志物的研究理念，很可能拯救一個(gè)本能進(jìn)入市場(chǎng)而止步于臨床的新藥。
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