近日，開(kāi)拓藥業(yè)研發(fā)團隊于預印版期刊bioRxiv在線(xiàn)發(fā)表了題為"Inhibitory effects of GT0918 on acute lung injury and the molecular mechanisms of anti-inflammatory response"的研究論文，揭示普克魯胺(GT0918)對重癥新冠患者的作用機制。該論文表明，普克魯胺可以發(fā)揮抗炎作用，降低急性肺損傷。結合開(kāi)拓藥業(yè)此前發(fā)布的針對輕中癥新冠患者的全球多中心III期臨床試驗數據，普克魯胺不僅對輕中癥新冠患者有效，也是重癥新冠患者的有效治療藥物。
開(kāi)拓藥業(yè)研發(fā)團隊發(fā)現，普克魯胺可以通過(guò)抑制NF-kB信號通路，激活NRF2來(lái)減少促炎因子的表達和釋放，調控免疫系統功能，維持免疫穩態(tài)，減少細胞因子風(fēng)暴（CRS）以及進(jìn)一步急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和多器官衰竭的風(fēng)險。
新冠疫情自2020年初爆發(fā)至今，已然成為全球公共衛生危機。全球科學(xué)家在開(kāi)發(fā)針對新冠的疫 苗和治療藥物方面取得了巨大的進(jìn)展。然而，新冠病毒的不斷變異或讓現有的疫 苗或治療方法產(chǎn)生抗藥性。從長(cháng)期來(lái)看，安全有效的新冠口服藥物對人類(lèi)戰勝新冠疫情十分重要。
開(kāi)拓藥業(yè)自主研發(fā)的口服藥普克魯胺，通過(guò)下調病毒入侵宿主的兩個(gè)關(guān)鍵蛋白ACE2和TMPRSS2的表達，阻斷新冠病毒的感染從而降低病毒在宿主細胞內的復制潛力，加速病毒清除，提高輕中癥新冠患者康復率。進(jìn)一步的臨床研究表明，普克魯胺降低了新冠住院患者的死亡率，且縮短了住院時(shí)間，對重癥新冠患者也有一定的保護作用。
該項研究以脂多糖（LPS）和聚肌胞苷酸（Poly I:C）誘導模型為基礎，探索了普克魯胺的免疫調控機制。
具體來(lái)說(shuō)，在體外實(shí)驗中，多個(gè)免疫細胞（系）的實(shí)驗結果顯示，普克魯胺下調LPS誘導的IL-6、TNF-α的表達和分泌，并呈劑量依賴(lài)性。過(guò)往的臨床研究數據顯示，在新冠患者中TNF-α和IL-6表達的上調往往預示不良預后。這類(lèi)促炎因子的延遲消除和持續升高會(huì )導致CRS。CRS會(huì )引起一系列副作用，如嚴重的肺損傷和ARDS等，這也是新冠重癥患者的共同特征。普克魯胺以劑量依賴(lài)性方式降低這些促炎細胞因子的水平，降低了由CRS引起的新冠患者惡化風(fēng)險。進(jìn)一步研究表明，普克魯胺通過(guò)下調IkBa的磷酸化來(lái)降低p65的活化，進(jìn)而抑制NF-kB信號通路的活化，提示普克魯胺通過(guò)抑制NF-kB信號通路來(lái)降低促炎細胞因子的表達。此外，通過(guò)篩選200多個(gè)轉錄因子，我們發(fā)現普克魯胺對NRF2 響應元件的結合活性增強；同時(shí)，普克魯胺可以上調NRF2的蛋白水平，增強NRF2的信號響應，提示普克魯胺在免疫調控中另一個(gè)重要作用機制。進(jìn)一步體內實(shí)驗數據顯示，在LPS和Poly I:C誘導引起的急性肺損傷模型中，普克魯胺可以降低小鼠肺泡灌洗液中促炎細胞因子的水平，肺組織中的炎性浸潤減輕，肺泡結構趨于正常化。這些結果表明普克魯胺可以通過(guò)降低促炎因子的水平，維持免疫穩態(tài)，減少小鼠急性肺損傷。
總結來(lái)說(shuō)，這項研究揭示了普克魯胺調節免疫反應的潛在機制，也進(jìn)一步說(shuō)明普克魯胺不僅對輕中癥新冠患者有效，而且是重癥新冠患者的有效治療藥物。
關(guān)于普克魯胺
普克魯胺作為ACE2 （血管緊張素轉換酶2）和TMPRSS2（跨膜蛋白酶絲氨酸2）抑制劑，可以用于新冠的臨床治療。普克魯胺對新冠感染的整個(gè)周期包括早期和中后期均有很好的治療療效。在新冠感染的早期（輕、中癥患者），普克魯胺通過(guò)下調新冠病毒入侵宿主細胞的兩個(gè)關(guān)鍵蛋白（ACE2和TMPRSS2）的表達水平，阻止新冠病毒入侵宿主細胞。在新冠感染的中后期（重癥患者），普克魯胺通過(guò)調節宿主免疫和炎癥相關(guān)信號通路，其主要作用機制是通過(guò)NF-κb通路以及上調Nrf-2蛋白表達并提高其對響應元件的結合活性、從而調節多條炎癥相關(guān)的信號通路，抑制新冠肺炎導致的炎癥因子如IL-6和TNF-α分泌等，阻止細胞因子風(fēng)暴的發(fā)生風(fēng)險，從而在體內減輕機體免疫炎癥反應和組織損傷，有效改善重癥新冠患者的癥狀。
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