百奧賽圖（北京）醫藥科技股份有限公司（"百奧賽圖"）全資子公司祐和醫藥今日宣布其自主研發(fā)的YH003（CD40單抗）聯(lián)合帕博利珠單抗（PD-1單抗）和白蛋白紫杉醇一線(xiàn)治療不可切除/轉移性黏膜型黑色素瘤的中國II期臨床試驗（編號為YH003006）于2022年6月23日完成首例患者給藥。
這是一項多中心、單臂、開(kāi)放標簽的II期研究，旨在評價(jià) YH003 聯(lián)合帕博利珠單抗和白蛋白紫杉醇一線(xiàn)治療不可切除/轉移性黏膜型黑色素瘤患者的有效性和安全性。
該臨床研究每個(gè)受試者將接受0.3 mg/kg劑量的YH003，200mg劑量的帕博利珠單抗和200mg/m2劑量的白蛋白紫杉醇聯(lián)合治療，每三周為一個(gè)療程，以評估抗腫瘤活性和安全性。
"黏膜型黑色素瘤是一個(gè)惡性程度高，病情兇險，目前沒(méi)有很好的治療，預后很差的黑色素瘤亞型。"著(zhù)名腫瘤專(zhuān)家，本項研究的主要研究者，中山大學(xué)附屬腫瘤醫院張曉實(shí)教授如是說(shuō)，"既往歐美的黑色素瘤臨床試驗，多數不入或限制入黏膜型黑色素瘤患者，導致目前缺乏高級別循證醫學(xué)證據支持免疫治療黏膜型黑色素瘤。在歐美地區，黑色素瘤皮膚型多見(jiàn)，黏膜型較少，而在中國和東亞，黏膜型黑色素瘤發(fā)病率很高。在世界范圍內，缺乏有效的治療黏膜型黑色素瘤的藥物，在中國由于患者多，未滿(mǎn)足的醫療需求更大。"
百奧賽圖副總經(jīng)理，祐和醫藥首席執行官兼首席醫學(xué)官陳兆榮博士表示："YH003在之前的I期臨床試驗中，展示出非常好的耐受性和安全性，并對惡性黑色素瘤，胰 腺癌等腫瘤顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。我們期待YH003、PD-1單抗和化療的組合能夠挑戰更困難的腫瘤適應癥，在黏膜型黑色素瘤患者中顯示出良好的療效和安全性，讓中國乃至全球患者獲益。"
關(guān)于YH003
YH003是一款靶向CD40的人源化IgG2激動(dòng)型抗體，通過(guò)特異性結合CD40受體，促進(jìn)抗原提呈細胞的活化，正向調控抗腫瘤T細胞的效應活性。 CD40對免疫反應的啟動(dòng)和擴展至關(guān)重要。迄今為止的研究顯示CD40的激活是一個(gè)腫瘤免疫療法中除PD-1外最關(guān)鍵的調節點(diǎn)之一，可以將缺乏免疫細胞浸潤的冷腫瘤有效轉化為對腫瘤免疫療法有良好反應的熱腫瘤，但該靶點(diǎn)難以避免的毒性讓整個(gè)領(lǐng)域在過(guò)去的二十年中無(wú)法有效破解而畏難不前。
基于百奧賽圖的人源化小鼠模型資源和獨特的體內藥物篩選策略，在臨床前抗體篩選階段充分利用百奧賽圖自主研發(fā)的CD40人源化同源腫瘤移植模型，快速在小鼠體內篩選到完全抑制腫瘤生長(cháng)，同時(shí)又沒(méi)有肝毒性等副作用的單克隆抗體YH003。同時(shí)，YH003抗體具有很好的特異性和人猴交叉識別性。IgG2亞型設計避免了抗體的ADCC效應，使得YH003在體內有更長(cháng)的半衰期，增加了治療窗口。
無(wú)論是單藥還是與抗PD-1單抗藥物聯(lián)合使用，YH003在小鼠體內對多種腫瘤模型都表現出了強大的抗腫瘤效果。小鼠藥效學(xué)研究表明，YH003顯著(zhù)增加了腫瘤浸潤細胞中的抗腫瘤T細胞的比例。安全性方面，在小鼠體內，羅氏開(kāi)發(fā)的CD40激動(dòng)性抗體（Selicrelumab）在高劑量下有非常明顯的轉氨酶升高的肝損傷現象，和嚴重的細胞因子釋放相關(guān)的毒性。但在頭對頭的比較中，高劑量的YH003并沒(méi)有轉氨酶升高的跡象，說(shuō)明YH003在肝 臟方面沒(méi)有毒性或毒性很小。猴體內的安評試驗也再次證明了YH003即使在很高的劑量下，仍體現出很好的安全性。
在澳洲開(kāi)展的I期劑量遞增研究（方案編號：YH003002）顯示，YH003聯(lián)合PD-1單抗（Toripalimab，特瑞普利單抗）在晚期實(shí)體瘤患者中具有出色的安全性和有效性。截至2022年4月3日共入組了26例受試者，均是接受標準治療后進(jìn)展或對標準治療不耐受的晚期實(shí)體瘤患者。患者接受過(guò)3線(xiàn)（中位數）治療（范圍1–7），26名入組患者中有11名曾接受過(guò)免疫治療（PD-1、PD-L1或PD-1/CTLA-4雙抗等）。YH003從0.03mg/kg爬坡至3.0 mg/kg仍沒(méi)有達到最大耐受劑量。2例發(fā)生與YH003相關(guān)的3級AE，分別為中性細胞減少癥和轉氨酶升高。沒(méi)有>=4級AE發(fā)生。所有受試者中僅觀(guān)察到1例DLT事件，無(wú)藥物相關(guān)性SAE發(fā)生。 19例影像學(xué)可評估的受試者當中，3例PR （ORR=15.8%），4例SD （DCR=36.8%）。在人的臨床研究中，進(jìn)一步確認了YH003沒(méi)有轉氨酶升高和在肝 臟方面的毒性，也沒(méi)有細胞因子釋放相關(guān)的不良反應。
目前，YH003的國際多中心II期臨床研究正在進(jìn)行，旨在評估YH003聯(lián)合PD-1單抗治療PD-(L)1耐藥的不可切除/轉移性黑色素瘤患者，YH003聯(lián)合PD-1單抗二線(xiàn)治療不可切除/轉移性胰 腺導管腺癌（PDAC）患者，以及YH003聯(lián)合PD-1單抗和化療一線(xiàn)治療不可切除/轉移性PDAC患者的療效和安全性。
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