信達生物制藥集團（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等重大疾病的創(chuàng )新藥物的生物制藥公司宣布，其胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）/胰高血糖素受體（glucagon receptor, GCGR）雙激動(dòng)劑mazdutide（研發(fā)代號：IBI362，LY3305677）在中國2型糖尿病患者中的多次給藥劑量遞增的Ib期臨床研究結果發(fā)表于國際知名學(xué)術(shù)期刊《Nature》雜志子刊 《Nature Communications》[1]。這是中國代謝領(lǐng)域首 個(gè)在Nature子刊發(fā)表的創(chuàng )新藥物I期臨床研究結果。河南科技大學(xué)第一附屬醫院姜宏衛教授為該文的第一作者，中日友好醫院楊文英教授和信達生物制藥副總裁錢(qián)鐳博士為該文的共同通訊作者。
該研究（ClinicalTrials.gov: NCT04466904）是一項在血糖控制不佳的中國2型糖尿病患者中評估IBI362多次劑量遞增給藥的安全性、耐受性和藥代/藥效動(dòng)力學(xué)特征的隨機、雙盲、安慰劑對照Ib期臨床研究，同時(shí)設立度拉糖肽作為開(kāi)放標簽的活性對照組。
研究分3個(gè)隊列，每個(gè)隊列入組14例受試者，按8：4：2隨機分別接受IBI362、安慰劑或1.5 mg度拉糖肽每周一次皮下注射給藥，連續給藥12周。IBI362或安慰劑以1.0-2.0-3.0 mg（隊列1），1.5-3.0-4.5 mg（隊列2）或2.0-4.0-6.0 mg（隊列3）的劑量滴定方案給藥，每個(gè)劑量水平給藥4周。
研究結果顯示，IBI362整體安全耐受性良好，降糖減重效果明顯，且兼具多重代謝獲益。
最常報告的治療期不良事件為腹瀉（29.2%）、食欲減退（25.0%）和惡心（16.7%）。絕大多數胃腸道不良事件（腹瀉、惡心和嘔吐）為輕度且呈一過(guò)性，無(wú)重度治療期不良事件發(fā)生。
第12周時(shí)，隊列1、2和3中接受IBI362治療的受試者的糖化血紅蛋白水平較基線(xiàn)變化的最小二乘均值分別為?1.46%，?2.23%和?1.66%，度拉糖肽組為?1.98%。
隊列1、2和3中接受IBI362治療的受試者第12周時(shí)的平均體重較基線(xiàn)分別下降0.9%、5.0%和5.4%，度拉糖肽組下降0.9%。
同時(shí)，IBI362各劑量組受試者的腰圍和體重指數不同程度下降，血壓、血脂和胰島素敏感性不同程度改善，其整體趨勢與IBI362 在中國超重或肥胖受試者中的Ib期研究類(lèi)似[2]。
該項研究的主要研究者、中日友好醫院楊文英教授表示：“近年來(lái)，降糖效果顯著(zhù)，兼具多重獲益的GLP-1R激動(dòng)劑在國內外指南的地位逐漸提升。我們很高興的看到，新型GLP-1R和GCGR雙激動(dòng)劑IBI362在中國2型糖尿病患者耐受性和安全性良好，并初步展現出降糖、減重和多重代謝獲益。此次研究結果在Nature Communications上發(fā)表，表明中國研究者以及國內企業(yè)在代謝領(lǐng)域創(chuàng )新藥早期臨床開(kāi)發(fā)方面的能力得到了國際學(xué)術(shù)界認可。我非常期待即將披露的IBI362在中國2型糖尿病受試者中的II期臨床研究的結果，并祝愿IBI362在即將開(kāi)展的III期研究中取得成功，早日惠及廣大糖尿病患者。”
信達生物制藥集團臨床開(kāi)發(fā)副總裁錢(qián)鐳博士表示：“IBI362是首 個(gè)兼具降糖和減重強效的周制劑GLP-1R和GCGR雙激動(dòng)劑，且在療效方面具備同類(lèi)最優(yōu)潛質(zhì)。IBI362目前已經(jīng)完成了中國減重的臨床II期研究，獲得了良好的結果，其在中國2型糖尿病患者中的II期研究也即將完成，依據II期結果，我們將在今年下半年積極推進(jìn)IBI362在中國超重或肥胖，以及2型糖尿病受試者中的多個(gè)注冊研究，期待產(chǎn)品能早日注冊上市，為廣大患者帶去多重治療獲益。”
[1]Jiang, H., Pang, S., Zhang, Y. et al. A phase 1b randomised controlled trial of a glucagon-like peptide-1 and glucagon receptor dual agonist IBI362 (LY3305677) in Chinese patients with type 2 diabetes. Nat Commun 13, 3613 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-31328-x
[2]Ji L, Jiang H, An P, et al. (2021) IBI362 (LY3305677), a weekly-dose GLP-1 and glucagon receptor dual agonist, in Chinese adults with overweight or obesity: A randomised, placebo-controlled, multiple ascending dose phase 1b study. EClinicalMedicine 39: 101088. 10.1016/j.eclinm.2021.101088
關(guān)于糖尿病
我國成人中糖尿病患病率為11.6%。平均每10個(gè)成年人中就有1人患有糖尿病，其中2型糖尿病約占糖尿病病人總數的90%，發(fā)病人數還在不斷增加。血糖控制不佳會(huì )導致不可逆的微血管和大血管并發(fā)癥如視力下降、失明、腎功能不全、外周神經(jīng)病變、心肌梗死、中風(fēng)和截肢等。糖尿病發(fā)病率高、隱匿性強、并發(fā)癥嚴重，這三大特征嚴重威脅著(zhù)人類(lèi)的健康。目前針對糖尿病的治療方案較多，新型降糖類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)除有效控制血糖外，也在探索對糖尿病患者在減輕體重、降低心血管風(fēng)險、保護腎 臟等方面的額外獲益。
關(guān)于 Mazdutide（IBI362）
Mazdutide（IBI362）是信達生物制藥與禮來(lái)制藥共同推進(jìn)的一款胃泌酸調節素創(chuàng )新化合物（OXM3），在同類(lèi)產(chǎn)品中具有最優(yōu)潛力。作為一種與哺乳動(dòng)物胃泌酸調節素類(lèi)似的長(cháng)效合成肽，mazdutide利用脂肪酰基側鏈延長(cháng)作用時(shí)間，允許每周給藥一次。Mazdutide的作用被認為是通過(guò)GLP-1R和GCGR的結合和激活介導的，與OXM具有相似作用機制，因此預計其可以改善葡萄糖耐量并減輕體重。除了GLP-1R激動(dòng)劑具有的促進(jìn)胰島素分泌、降低血糖和減輕體重等作用外，mazdutide還可能通過(guò)GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝 臟脂肪代謝等效應。通過(guò)開(kāi)發(fā)同時(shí)激動(dòng)多個(gè)與代謝相關(guān)的靶點(diǎn)來(lái)治療代謝性疾病是目前國際上新藥研發(fā)最新的趨勢。
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