根據CDE官網(wǎng)顯示，2022年3月21日阿斯利康和第一三共共同提交了抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）Enhertu(Trastuzumab Deruxtecan)的上市申請，不到三個(gè)月的時(shí)間（6月10日），中國國家藥監局（NMPA）官網(wǎng)顯示，云頂新耀引進(jìn)的注射用戈沙妥珠單抗（Trodelvy）上市申請獲得批準，用于治療接受至少兩種系統治療（其中至少一種為針對轉移性疾病的治療）的不可切除的局部晚期或轉移性三陰乳腺癌（TNBC）成人患者。與此同時(shí)國內的藥企也在加緊布局ADC治療領(lǐng)域，在本文我們將盤(pán)點(diǎn)一下國內外ADC藥物的研發(fā)進(jìn)展。

       ADC藥物是一類(lèi)通過(guò)化學(xué)接頭將單克隆抗體與不同數目小分子細胞毒素（效應分子）偶聯(lián)起來(lái)的藥物。ADC藥物分子包括抗體、linker、小分子細胞毒素三個(gè)結構模塊。

       圖1 ADC藥物結構和特性

       ADC藥物結合了靶向療法和化療療法的作用原理，因此兼具兩種療法的優(yōu)勢。由于抗體部分可以定向作用于腫瘤部位，因此ADC與化療藥物相比具有更好的安全性，其副作用更小，另一方面，傳統靶向療法通過(guò)抑制腫瘤生長(cháng)或促進(jìn)某些腫瘤殺傷的某些信號通路或生理過(guò)程發(fā)揮作用，ADC藥物主要通過(guò)抑制腫瘤細胞有絲分裂、破壞DNA結構而發(fā)揮藥效。ADC在人體中發(fā)揮作用主要通過(guò)以下5步驟：（1）ADC藥物通過(guò)人體循環(huán)接近靶組織，識別抗原并結合，這就要求ADC藥物具有穩定的偶聯(lián)鏈和低疏水性；（2）ADC-抗原復合物內吞進(jìn)入細胞而內化；（3）通過(guò)內體將ADC內部化，將ADC轉運到早期內體，晚期內體和溶酶體，最后ADC在溶酶體中降解；（4）小分子細胞毒素釋放發(fā)揮藥效；（5）靶細胞凋亡、死亡。

       圖2 ADC藥物作用機制，右上ADC主要作用機制，左下ADC的抗體成分與免疫效應細胞結合，右下ADC的抗體成分保留其活性特征干擾靶功能，抑制下游信號傳導以抑制腫瘤生長(cháng)

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       ADC藥物的發(fā)展

       2000年，美國食品藥品監督管理局（FDA）首次批準ADC藥物Mylotarg（吉妥珠單抗）用于成人急性髓系白血病（AML）,標志著(zhù)癌癥靶向治療ADC時(shí)代的開(kāi)始。

       其實(shí)ADC藥物的概念早在上世紀初就被Paul Enrlich提出，但是受技術(shù)限制長(cháng)期停留于理論層面。上世紀末單抗藥物獲得廣泛的臨床應用，降低了開(kāi)發(fā)ADC藥物的障礙。較差的均一性和不穩定的藥理學(xué)性質(zhì)限制了Mylotarg的藥效，在2010年因副作用較大一度退市，直到2017年才重新獲批上市。在2000年Mylotarg獲批后的十年期間全球沒(méi)有新的ADC藥物上市。直到2011年Seagen（原西雅圖基因）的第二代ADC藥物Adcetris獲批，此后在2011-2018年全球共有4款ADC藥物獲批上市。近年來(lái)，隨著(zhù)制藥行業(yè)在靶點(diǎn)研究、**小分子、蛋白質(zhì)工程等方面的不斷積累，ADC領(lǐng)域的創(chuàng )新發(fā)展加速。2019年以來(lái)ADC藥物迎來(lái)密集獲批，累計共有9款藥物上市，超過(guò)此前近二十年上市藥物之和。

       圖3 過(guò)去一個(gè)世紀以來(lái)ADC藥物開(kāi)發(fā)和批準的重要事件

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       目前全球已有14款ADC藥物獲批上市

       截止Trodelvy在中國獲批，全球已經(jīng)有14款ADC藥物上市，7款用于治療血液腫瘤，7款用于治療實(shí)體瘤，其中有5款在中國上市，分別是羅氏的Kadcyla，Seagen/武田制藥的Adcetris，輝瑞的Besponsa，吉利德的Trodelvy，還有本土企業(yè)榮昌生物的RC48。由于A(yíng)DC藥物目前主要適用于后線(xiàn)療法，以期為患者帶來(lái)更多的治療選擇和延長(cháng)生存期，所以大部分的藥物是通過(guò)加速審評審批政策上市。全球ADC藥物的整體市場(chǎng)在2021年已經(jīng)超過(guò)了50億美元。從產(chǎn)業(yè)布局上來(lái)看，國外企業(yè)由于起步較早，因此ADC研發(fā)管線(xiàn)較為豐富，國內的榮昌生物和科倫博泰核心產(chǎn)品都實(shí)現了高額的授權合作。

       表1已獲批上市的ADC藥物

       來(lái)源：東吳證券，FDA

       Enhertu關(guān)鍵臨床結果：根據發(fā)表在NEJM的研究顯示（DESTINY-Breast03），Enhertu vs Kadcyla 的12個(gè)月 PFS 率為75.8% vs 34.1%；12個(gè)月OS率為 94.1% vs 85.9%；Enhertu vs Kadcyla 的ORR為79.7% vs 34.2%，可見(jiàn)Enhertu在頭對頭研究中展現出遠超 Kadcyla 的療效。在今年的ASCO上阿斯利康/第一三共公布了Enhertu的DESTINY-Breast04的臨床數據，用于治療HER 2低表達的不可切除或轉移性乳腺癌。試驗結果顯示，相較于化療Enhertu將HER+/HER-轉移性乳腺癌的疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低了49%（9.9m vs 5.1m），HER-陰性患者（n=58）的研究結果顯示Enhertu組和化療組mPFS分別為8.5 m vs 2.9m，mOS在Enhertu組和化療組分別為18.2m vs 8.3m。Enhertu也成為首 個(gè)在Her2-low的人群中做出生存優(yōu)勢的HER2靶向治療，這有望重新定義Her2-low 乳腺癌治療。

       Trodelvy關(guān)鍵臨床結果：TNBC目前主要采取化療治療，響應率低，響應時(shí)間短，毒作用大，Trodelvy對轉移性TNBC患者展示出良好的治療效果，ASCENT研究納入了468名無(wú)腦轉移的復發(fā)難治性TNBC患者（Trodelvy，n=235;化療，n=233），至少接受過(guò)兩線(xiàn)以上化療治療。兩組患者在接受Trodelvy治療或化療后，ORR為35% vs 5%，中位PFS為5.6個(gè)月 vs 1.7個(gè)月，中位OS為12.1個(gè)月 vs 6.7個(gè)月，其治療效果顯著(zhù)優(yōu)于化療對照組。

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       ADC各靶點(diǎn)競爭激烈：HER2內卷最嚴重，

       中國企業(yè)布局最積極

       在全球以企業(yè)主導的ADC藥物臨床研發(fā)共約350項，其中中國公司約166項，占比約為47%，全球在研ADC藥物的靶點(diǎn)前三分別為HER2、TROP2和CLDN18.2。HER2是目前全球ADC藥物開(kāi)發(fā)的頭號靶點(diǎn)，全球有接近50款已上市或在研的靶向 HER2的ADC藥物，其中有3款已經(jīng)獲批上市，在國內市場(chǎng)，HER2同樣是ADC研發(fā)的頭號靶點(diǎn)，Claudin-18.2、Trop-2等靶點(diǎn)的競爭亦非常激烈，從研發(fā)進(jìn)度上來(lái)看目前國內的企業(yè)研發(fā)的ADC藥物多數處于早期研究，進(jìn)展較快的集中于HER2和TROP2等靶點(diǎn)。

       圖4全球和中國ADC藥物臨床階段各靶點(diǎn)占比

       來(lái)源：東吳證券

       表2國內TORP2 ADC布局情況

       來(lái)源：各公司官網(wǎng)和東吳證券

       SKB264是目前最有希望成為國產(chǎn)首 款上市的TROP2 ADC藥物，SKB264為科倫博泰擁有自主知識產(chǎn)權的靶向Trop2的人源化單克隆抗體、可酶促裂解的Linker連接著(zhù)新型拓撲異構酶I抑制劑組合而成的抗體-偶聯(lián)藥物。在2021年ESMO大會(huì )上科倫博泰公布的數據顯示，對18例實(shí)體瘤患者給予2.4-6mg/kg的SKB-264，在17例納入檢查的患者中均表現出一定的療效，總體ORR為35.3%。

       2022年4月12日，科倫藥業(yè)控股子公司科倫博泰發(fā)布公告稱(chēng)其開(kāi)發(fā)的創(chuàng )新藥物SKB264聯(lián)合或不聯(lián)合KL-A167(PD-L1單抗)一線(xiàn)治療不可手術(shù)切除的局部晚期、復發(fā)或轉移性三陰性乳腺癌患者獲準進(jìn)入II期臨床階段。

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       ADC研發(fā)適應癥以腫瘤領(lǐng)域為主

       全球ADC藥物主要集中在腫瘤領(lǐng)域，占比約為97%，中國ADC藥物均為腫瘤領(lǐng)域。全球在研ADC藥物的適應癥前三分別為乳腺癌、肺癌、胃癌。中國重點(diǎn)布局的適應癥也是這三種，只是胃癌管線(xiàn)稍多于肺癌，但是總體上中外重點(diǎn)布局的適應癥具有較高的一致性。

       圖5全球ADC研發(fā)適應癥分布

       來(lái)源：東吳證券

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       ADC藥物的研發(fā)生產(chǎn)壁壘

       從藥物發(fā)展歷史來(lái)看，技術(shù)平臺的迭代造就了ADC藥物治療效果和市場(chǎng)競爭力的升級。以輝瑞的Mylotarg為代表的第一代ADC存在脫靶**高、藥物異質(zhì)性高的缺點(diǎn)，未能取得良好的銷(xiāo)售回報。基于Seagen和Immunogen技術(shù)的第二代ADC，如Adcetris和Kadcyla，目前的年銷(xiāo)售額已經(jīng)超過(guò)10億美元。

       第一三共使用專(zhuān)利性Dxd平臺所開(kāi)發(fā)的藥物Enhertu取得了卓越的臨床效果，未來(lái)有望成長(cháng)為新的重磅品種。技術(shù)平臺是ADC藥物研發(fā)的首要壁壘，毒素種類(lèi)、偶聯(lián)化學(xué)方法、連接子的穩定性均對藥物最終的臨床效果有重大影響。例如，**過(guò)低會(huì )限制藥物的臨床有效性；疏水性過(guò)強的毒素會(huì )導致ADC分子發(fā)生聚集，提高成藥難度；均一性、可控性較差的偶聯(lián)反應會(huì )導致ADC藥物異質(zhì)性過(guò)高，降低臨床有效性；穩定性差的連接子會(huì )增大脫靶**，帶來(lái)較大的安全性風(fēng)險。

       表3 ADC藥物設計原則

       ADC藥物的CMC工藝開(kāi)發(fā)難度高，ADC藥物除需要針對抗體和毒素各自進(jìn)行單獨的工藝開(kāi)發(fā)外，還需就偶聯(lián)反應進(jìn)行特殊的工藝開(kāi)發(fā)。例如，在利用還原半胱氨酸生成的巰基進(jìn)行偶聯(lián)時(shí)，需要進(jìn)行相應的工藝開(kāi)發(fā)以確定還原劑的最優(yōu)劑量、反應溫度等因素。另一方面，各組件的物理、化學(xué)性質(zhì)與藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性互相影響，因此工藝開(kāi)發(fā)受到的制約更多。例如小分子毒素的親水性、偶聯(lián)的氨基酸位點(diǎn)均會(huì )影響藥物的載藥分布及DAR（藥物/抗體比率）值。

       總之，今年的ASCO大會(huì )上有多款ADC藥物更新了研究動(dòng)態(tài)，Trodelvy開(kāi)拓了靶向Trop-2的療法，為晚期TNBC患者提供了新的治療選擇，Enhertu有望重新定義Her2-low乳腺癌治療，第一三共DXd ADC技術(shù)平臺很好的平衡了ADC藥物療效和**間的矛盾， ADC領(lǐng)域的研究方興未艾，相信ADC藥物在未來(lái)具有巨大的發(fā)展潛力。