藥品三大屬性，安全、有效、質(zhì)量可控；不同開(kāi)發(fā)階段要求程度不同，總體方向為~安全性證據越來(lái)越多、有效性數據越來(lái)越充分、質(zhì)量控制越來(lái)越嚴。那么，早期的創(chuàng )新藥，尤其是IND階段的品種，藥學(xué)質(zhì)量控制如何支撐其藥物屬性特點(diǎn)和政策法規要求？筆者根據自身的項目開(kāi)發(fā)經(jīng)驗，及法規指南的解讀，總結此文，以期共同進(jìn)步。
01
創(chuàng )新藥IND階段藥物特點(diǎn)
一個(gè)藥物的發(fā)現，從最早的Hit、到逐漸分類(lèi)的Lead、再到開(kāi)始砸錢(qián)的PCC，經(jīng)過(guò)一系列的分子生物學(xué)、藥物化學(xué)、藥理學(xué)、藥物分析、藥劑學(xué)、制藥工程等眾多學(xué)科的投入，以及數千萬(wàn)至億RMB的經(jīng)濟成本投入，幸運的分子，將進(jìn)入到一個(gè)品種的重要時(shí)間節點(diǎn)~IND。
這一過(guò)程，哪個(gè)學(xué)科重要？哪個(gè)學(xué)科地位高？大部分的爭議，會(huì )在分子生物學(xué)、藥理和藥物化學(xué)之間進(jìn)行討論，功勞簿都會(huì )在“0到1”、“設計發(fā)現”、“源頭基礎”進(jìn)行爭論。對此，筆者不予發(fā)表觀(guān)點(diǎn)，而是重點(diǎn)說(shuō)一下從始至終的一個(gè)“眼睛學(xué)科”，保駕護航的學(xué)科，甚至是吃力不討好的學(xué)科~質(zhì)量。并著(zhù)重討論下，早期的質(zhì)量研究，要將品種的質(zhì)量控制到什么程度。
圖1.1 創(chuàng )新藥生命周期特點(diǎn)
02
創(chuàng )新藥IND階段政策&法規&指南
自從國家鼓勵新藥創(chuàng )制以來(lái)，無(wú)論是政策、法規、還是指南，其更新和迭代速度大大提升，為創(chuàng )新藥的研發(fā)提供了大量的理論支撐。如IND階段相關(guān)的《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》、《化學(xué)藥品創(chuàng )新藥I期臨床試驗申請藥學(xué)共性問(wèn)題相關(guān)技術(shù)要求》、《化學(xué)藥品I期臨床試驗申請藥學(xué)研究信息匯總表》，等等。
?新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南
為幫助新藥注冊申請人申請I期臨床試驗，提高新藥研發(fā)與審評效率，保護受試者安全與權益，保證臨床試驗質(zhì)量，發(fā)布該指南。指南闡述了新藥在我國開(kāi)展首次臨床試驗時(shí)需要向CDE提供的信息。指南的目的是：明確新藥I期臨床試驗的技術(shù)要求，提高I期臨床試驗申報資料的質(zhì)量；通過(guò)規范I期臨床試驗資料的數據要求，縮短新藥研發(fā)周期，加快新藥上市進(jìn)程。
圖2.1 CDE關(guān)于《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》的發(fā)布
? 化學(xué)藥品創(chuàng )新藥I期臨床試驗申請藥學(xué)共性問(wèn)題相關(guān)技術(shù)要求
對于I期臨床試驗申請，為了保障受試者的安全，藥學(xué)審評通常重點(diǎn)關(guān)注與安全性相關(guān)的問(wèn)題，例如雜質(zhì)、穩定性、無(wú)菌制劑生產(chǎn)條件和除菌/滅菌方法、以及臨床前動(dòng)物安全性評價(jià)試驗與后續人體臨床試驗所用樣品的質(zhì)量可比性等。上述的《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》對相關(guān)藥學(xué)研究?jì)热莺唾Y料提交要求已經(jīng)進(jìn)行了闡述，但是審評中發(fā)現部分創(chuàng )新藥I期臨床試驗申請仍然存在一些與上述安全性?xún)热菹嚓P(guān)的藥學(xué)問(wèn)題。為了更好地實(shí)施國家局50號公告，促進(jìn)創(chuàng )新藥的研究和開(kāi)發(fā)，本技術(shù)要求對創(chuàng )新藥I期臨床試驗申請藥學(xué)共性問(wèn)題進(jìn)行總結，以供申請人參考。
圖2.2 CDE發(fā)布《化學(xué)藥品創(chuàng )新藥I期臨床試驗申請藥學(xué)共性問(wèn)題相關(guān)技術(shù)要求》
?化學(xué)藥品I期臨床試驗申請藥學(xué)研究信息匯總表
《化學(xué)藥品I期臨床試驗申請藥學(xué)研究信息匯總表》，除了基本信息外，重點(diǎn)對原料藥和制劑的藥學(xué)信息進(jìn)行抽取。原料藥的質(zhì)量控制，需要對關(guān)鍵理化特性、質(zhì)量控制（對項目和限度進(jìn)行匯總）、批分析、穩定性進(jìn)行信息匯總。制劑的質(zhì)量控制，需要對質(zhì)量控制、批分析、穩定性進(jìn)行匯總。
圖2.3 《化學(xué)藥品I期臨床試驗申請藥學(xué)研究信息匯總表》摘取內容
除上述的原料藥和制劑的2個(gè)重點(diǎn)表格外，還需要對原料藥批分析數據（包括試制時(shí)間、地點(diǎn)、規模、工藝、用途、關(guān)鍵質(zhì)量數據）、制劑批分析數據（包括試制時(shí)間、地點(diǎn)、規模、處方、工藝關(guān)鍵質(zhì)量數據）、雜質(zhì)譜分析，進(jìn)行匯總。這里強調的是，要對雜質(zhì)譜分析進(jìn)行細致的聯(lián)動(dòng)研究，尤其是原料藥-制劑-非臨床之間的數據和試驗關(guān)聯(lián)。
03
創(chuàng )新藥IND階段具體質(zhì)量控制
通過(guò)對上述新藥I期臨床IND的相關(guān)背景介紹，下面將從藥學(xué)的角度，來(lái)具體分析討論創(chuàng )新藥I期臨床IND申請，相關(guān)的藥學(xué)質(zhì)量研究及控制。
? 新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南
對于新藥申請Ⅰ期臨床研究的藥學(xué)研究資料，應遵循藥物研發(fā)的規律，重點(diǎn)關(guān)注對計劃研究的受試者安全性相關(guān)的藥學(xué)研究信息（如基于現有知識對雜質(zhì)譜的解析，有關(guān)物質(zhì)檢查專(zhuān)屬性、靈敏度的方法學(xué)驗證，潛在遺傳**雜質(zhì)分析和控制，生物新藥的免疫原性和免疫**等）。也就是說(shuō)，IND階段質(zhì)量控制的主要目標，就是一切與可能存在安全性隱患相關(guān)的所有因素，包括原料藥和制劑。
表3.1.1
化藥CMC相關(guān)的質(zhì)量控制和穩定性研究
以上（包括全文），主要是針對化學(xué)藥物，為了更好的理解質(zhì)量在創(chuàng )新藥生命周期中的作用，這里再略介紹下生物制品I期臨床試驗申請需要的質(zhì)量控制。
對于生物制品，首先在結構確證方面即存在與小分子的很多不同之處。研發(fā)早期，應對樣品進(jìn)行初步結構確證，提交研究數據。完整的結構確證數據可在申報新藥上市時(shí)提交，包括一級結構、二級結構和高級結構等。應提供結構確證用樣品的批號，如用到對照品，應說(shuō)明對照品來(lái)源、批號、數量。此外，對于涉及生物**、免疫原性的雜質(zhì)，應提供敏感、特異的檢測方法，擬定嚴格的控制要求。
表3.1.2
生物藥相關(guān)的質(zhì)量控制和穩定性研究
?化學(xué)藥品創(chuàng )新藥I期臨床試驗申請藥學(xué)共性問(wèn)題
這些年，隨著(zhù)每年新報IND品種數量由數十、到一百、二百的增加，問(wèn)題自然積累的越來(lái)越多。不同申辦方&申請人，對不同領(lǐng)域的創(chuàng )新品種，理解不同、開(kāi)發(fā)深度不同。對此，藥審中心發(fā)布了《化學(xué)藥品創(chuàng )新藥I期臨床試驗申請藥學(xué)共性問(wèn)題相關(guān)技術(shù)要求》。
對于質(zhì)量控制，重點(diǎn)對“質(zhì)量標準&分析方法”、“雜質(zhì)研究&控制”、“致突變雜質(zhì)研究”、“穩定性試驗”進(jìn)行了要求，詳細要求見(jiàn)下表。
表3.2
創(chuàng )新藥I期臨床試驗申請藥學(xué)共性問(wèn)題
04
階段小結&小悟
綜上，對創(chuàng )新藥IND階段藥學(xué)研究質(zhì)量控制，進(jìn)行了框架式的介紹，初步可了解該階段質(zhì)量控制的一般性要求。也許有讀者會(huì )問(wèn)，是否可以明確質(zhì)量控制具體項目的具體程度和限度，比如，分析方法是否有必要做全套？一般雜質(zhì)是否必須控制在0.1%以下？基因毒雜質(zhì)需要研究到何種程度？穩定性試驗到底做幾個(gè)月？根據筆者多個(gè)項目的研究經(jīng)驗，答案真的是“具體問(wèn)題-具體分析-具體回答”。因為，任何一個(gè)子項目都需要聯(lián)動(dòng)具體的品種特點(diǎn)、安全性數據支持、臨床開(kāi)發(fā)計劃，等等。至于開(kāi)發(fā)到何種程度，其實(shí)也無(wú)外乎寬松和嚴格兩種，這與申辦方的研發(fā)投入和項目開(kāi)發(fā)經(jīng)驗息息相關(guān)。而想真正的對大部分項目進(jìn)行全時(shí)空的把控，最終還是要落到各個(gè)項目的歷練當中；一定的理論學(xué)習，和所謂的QbD，都是需要在經(jīng)驗的基礎上，才能升華；否則，都是空談。
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