自2021年第三季度以來(lái)，由美國股債市場(chǎng)帶來(lái)的“長(cháng)期回調”壓力傳遞到我國市場(chǎng)，讓國際和國內資本對我國生物醫藥行業(yè)的投資趨于謹慎，使得不少醫藥企業(yè)面臨融資的困境。2022年初，在全球由新冠病毒omicron變異株帶來(lái)的新冠病毒肺炎疫情（COVID-19）反復以及俄烏沖突帶來(lái)的雙重經(jīng)濟沖擊下，再次讓本已困窘的國內外醫藥行業(yè)雪上加霜。

       在“資本寒冬”的巨大壓力下，不少?lài)鴥韧忉t藥巨頭紛紛在管線(xiàn)布局上調頭或暫停部分臨床試驗，這其中，就包括了曾經(jīng)陷入爭議的阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊GV-971（商品名：九期一®）。據綠谷（上海）醫藥科技有限公司官網(wǎng)發(fā)布的公告（下稱(chēng) “公告”）顯示，受脫落率增高、資金等因素影響，目前在研的九期一®國際多中心三期臨床試驗將提前終止[1]。

       突然而來(lái)的暫停，讓外界對這一藥物的前景充滿(mǎn)疑慮，也讓先前與之相關(guān)的正反面輿論再起波瀾。本文嘗試從公告中提及的兩個(gè)角度（即醫藥行業(yè)融資和臨床試驗本身），分析其暫停背后的真實(shí)原因，并在此基礎上討論國內藥企在這一背景下的國際化道路走向。

       壯志未酬，九期一®國際臨床暫停背后資金困境原因何在？

       醫藥行業(yè)融資困難，保守的產(chǎn)品管線(xiàn)調整已趨常態(tài)

       前文已經(jīng)提到，在國際資本周期循環(huán)和疫情的影響下，如今許多醫藥企業(yè)的融資環(huán)境相對于2021年初已經(jīng)明顯惡化。據知名財經(jīng)網(wǎng)站FINANCIAL TIMES一項報道中的數據顯示，過(guò)去兩年中，生物科技公司通過(guò)首次公開(kāi)募股（IPO）籌集了創(chuàng )紀錄的327億美元，但最近在美股上市的生物技術(shù)和制藥股票中有83%的交易價(jià)格低于其 IPO價(jià)格[2]。

       而在生物醫藥板塊之外，美聯(lián)儲在12年的寬松環(huán)境后突然收緊政策，并不斷強化其鷹派態(tài)度，使得全球資本市場(chǎng)對風(fēng)險較高的投資項目更為謹慎。在可預見(jiàn)的美聯(lián)儲的持續壓力下，這一趨勢短期內不會(huì )得到緩解[3]。

       在這樣的氛圍下，投資者對高估值的生物醫藥行業(yè)及相關(guān)項目的投資預期更為悲觀(guān)。這種普遍的避險情緒，讓很多國內外的生物醫藥公司面臨融資困難的問(wèn)題；在這一基礎上，又由于中國國內疫情的反復，國家不得不采取一些必要的疫情防控措施，不少?lài)鴥人幤笤谌谫Y方面遇到了更多的困難。

       一些數據也進(jìn)一步印證了這一態(tài)勢。根據中商產(chǎn)業(yè)研究院發(fā)布的《中國生物醫藥行業(yè)市場(chǎng)前景及投資機會(huì )研究報告》顯示，進(jìn)入2022年，生物醫藥領(lǐng)域的投融資明顯放緩，2022年2月國內生物醫藥領(lǐng)域累計產(chǎn)生34起融資項目，融資總額約為5.7億美元，與前一個(gè)月相比融資總額下降約71％[4]。

       所以，“公告”里所提及的資金緊張問(wèn)題，也正是今年上半年全球醫藥行業(yè)融資環(huán)境惡劣的一個(gè)縮影。

       疫情反復下，銷(xiāo)售困境波及九期一®國際臨床

       2022年初，隨著(zhù)新冠病毒omicron變異株在國內流行開(kāi)來(lái)，各大城市陸續實(shí)施了管控措施，對各個(gè)行業(yè)的銷(xiāo)售情況都帶來(lái)了程度不一的沖擊，而醫藥行業(yè)又是這其中受影響最大的行業(yè)之一。

       由于疫情給公衛系統帶來(lái)的巨大壓力，全球范圍內的藥物消費都出現了前所未有的下降。歐洲疾病預防和控制中心 (ECDC) 報告指出，由于疫情影響，2019年至2020年間，大多數歐盟/歐洲經(jīng)濟區的抗生素總消費量下降了15%以上；在美國，全國性研究報告稱(chēng)，在COVID-19大流行期間門(mén)診患者的抗生素處方大幅下降；這些調查結果一致提到，在COVID-19 大流行期間全身性抗生素使用的顯著(zhù)減少可能歸因于感染控制措施和患者入院頻次減少[5]。

       在我國，由于大流行初期的管控措施，醫療服務(wù)也出現了大幅的下降。據國家衛健委統計，受 COVID-19大流行影響，2020 年中國醫療機構的醫療服務(wù)總量急劇下降，與 2019 年相比，就診人數下降 11.2%，住院人數下降 13.5%[6]。中國藥學(xué)會(huì )的報告也指出，2020年，我國醫院用藥（以每日規定劑量表示）一季度下降18.2%，二季度較2019年同期下降11.5%；抗生素方面，2020年上半年抗感染藥物使用比例較2019年同期下降1.3個(gè)百分點(diǎn)（由6.5%降至5.2%）[7]。

       2019年末獲批、2020年1月上市的九期一®就剛好趕上了2020年初藥物消費的困難期，這也客觀(guān)上給九期一®國內銷(xiāo)售帶來(lái)了不小的阻力。

       從2022年初至今，由于新冠病毒omicron株的隱匿性和傳染性都顯著(zhù)強于新冠病毒的原始毒株和其他變異株，為了有效遏制疫情對我國的危害，出現疫情的各大城市在國家相關(guān)規定下采取了相比之前更為嚴格的措施，但這也將預示著(zhù)各種藥物的銷(xiāo)售和在院消費變得更為困難。

       從公開(kāi)可獲得的信息得知，在其他藥物管線(xiàn)面臨疫情期間銷(xiāo)售困境的壓力下，甘露特鈉膠囊于年前被納入醫保后尚未在各地深入落實(shí)進(jìn)院銷(xiāo)售，就碰上了全國各地相繼而來(lái)的疫情管控措施，其對現有業(yè)務(wù)沖擊可想而知，難以同時(shí)支撐國際臨床項目逐步擴大的資金需求[1]。

       多次疫情沖擊致脫落率增加，提前暫停臨床已成為一些企業(yè)的現實(shí)選擇

       “公告”中提出，九期一®國際三期臨床在2020年全球新冠疫情爆發(fā)伊始啟動(dòng)，推進(jìn)中面臨病人篩選和入組的困難。而實(shí)際上，這也在新冠疫情以來(lái)長(cháng)期困擾著(zhù)某些治療領(lǐng)域臨床試驗。

       一項來(lái)自CLINICAL TRAILS ARENA的分析文章指出，在全球的大流行中，由于醫院等臨床試驗場(chǎng)所感染 Covid-19 的風(fēng)險，試驗注冊人數下降，研究人員轉向 Covid-19 研究或被迫休假。以至于在2020-2021年期間有339項試驗因疫情而暫停（COVID-19管控為首要原因），這占在此期間結束的所有試驗的2.2%；這其中，神經(jīng)認知障礙試驗因疫情提前結束的發(fā)生率要高得多，占所有認知相關(guān)試驗的4.5%[8]。

       同時(shí)，除影響入組外，由于阿爾茨海默病的病程較長(cháng)，需要長(cháng)期隨訪(fǎng)且大多數環(huán)節需要到院實(shí)施以保證臨床數據的可靠性和科學(xué)性，COVID-19疫情則很大程度上阻礙了這些試驗條件。神經(jīng)病學(xué)專(zhuān)家Jeffrey Cummings在一篇評論性文章中指出：許多與COVID相關(guān)的問(wèn)題影響了試驗場(chǎng)所，包括臨時(shí)或永 久關(guān)閉試驗場(chǎng)所、招募延遲、參與者不愿到現場(chǎng)進(jìn)行臨床評估和實(shí)驗室測試、患者和護理相關(guān)人員決定停止參與試驗、難以向未訪(fǎng)問(wèn)站點(diǎn)的參與者提供藥物、難以提供足夠的防控條件以及制定遠程隨訪(fǎng)程序的困難等[9]，都導致了臨床試驗的推遲或暫停。

       正如“公告”中所說(shuō)，在疫情之初啟動(dòng)的甘露特鈉國際三期臨床，在全球疫情期間遭遇了不同區域、不同時(shí)間的反復爆發(fā)，造成更多已入組受試者不能定期參與線(xiàn)下訪(fǎng)視，進(jìn)而使得臨床脫落率不斷提升，這些因素給持續實(shí)施大規模臨床試驗的可靠性和科學(xué)性帶來(lái)了巨大的困難，也會(huì )增加大量的額外預算[1]。

       由于疫情反復發(fā)生，一些入組的患者反而會(huì )因為臨床試驗的存在而耽誤治療。有關(guān)于此，國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )（ICH）制定的臨床試驗管理規范(GCP)指出：如果一個(gè)試驗因為任何理由過(guò)早地停止或暫停，研究者/研究機構應當迅速通知試驗對象，應當保證對象的合適治療和隨訪(fǎng)[10]。

       所以，在疫情常態(tài)化的背景下，暫停或終止臨床試驗，既可能是不少企業(yè)出于財務(wù)壓力的無(wú)奈之舉，也有著(zhù)對于確保患者治療和研究質(zhì)量的相關(guān)考量。

       道阻且長(cháng)，中國創(chuàng )新藥“出海”仍需勉勵

       如果說(shuō)銷(xiāo)量象征著(zhù)一款藥物的短期生命，那么臨床試驗和相關(guān)研究則決定了該藥物的長(cháng)期生命周期。對于一款創(chuàng )新藥來(lái)說(shuō)，高質(zhì)量的臨床試驗，比如“出海”所必須的國際多中心臨床試驗意義重大。恒瑞醫藥全球研發(fā)總裁張連山在談及創(chuàng )新藥“出海”的意義時(shí)強調：“隨著(zhù)創(chuàng )新愈發(fā)前沿、更多企業(yè)追求First-in-class全球首創(chuàng )，新藥研發(fā)的風(fēng)險也會(huì )越來(lái)越大，此時(shí)，海外市場(chǎng)的開(kāi)發(fā)就變得特別重要。海外市場(chǎng)能給予企業(yè)較大的研發(fā)回報，從而支持新的研發(fā)，這于企業(yè)的長(cháng)遠發(fā)展非常必要。”[11]

       然而，除了百濟神州澤布替尼以及傳奇生物靶向BCMA的CAR-T療法西達基奧侖順利“出海”之外，國產(chǎn)創(chuàng )新藥在走向國際化之路上已經(jīng)多次折戟。近日，和黃醫藥索凡替尼以及君實(shí)生物特瑞普利單抗聯(lián)合療法的臨床試驗方案被美國食品藥品監督管理局（FDA）否決，再度讓國內輿論對創(chuàng )新藥“出海”產(chǎn)生疑慮。

       事實(shí)上，“出海”屢次遇冷的原因并非是FDA對來(lái)自中國的臨床試驗有“差別對待“，如果試驗設計合理、藥物價(jià)值足夠，那么獲得FDA批準展開(kāi)試驗并非是遙不可及的事，例如前文所提及的九期一®在臨床方案設計上就得到了FDA的認可。一些分析指出，FDA近期冷落中國藥物“出海”的決定一方面正如FDA回復信中提及的“實(shí)驗數據過(guò)于單調（主要的臨床試驗在中國完成）”，另外一方面則是由于疫情復發(fā)導致FDA無(wú)法到中國檢查申請方的生產(chǎn)基地[12]。

       從中國創(chuàng )新藥“出海“成功的經(jīng)驗來(lái)看，如果臨床試驗設計合理、藥物的臨床價(jià)值足夠，那么FDA也不會(huì )對藥物“闖關(guān)”投反對票[13]。作為為數不多的在中國國家藥品監督管理局（NMPA）獲批的“frist in class”新藥，甘露特鈉迅速啟動(dòng)了國際多中心三期臨床并獲得FDA批準實(shí)施，可見(jiàn)在NMPA認可其臨床價(jià)值的基礎上，FDA一定意義上也認可其臨床方案的可行性和藥物的潛在市場(chǎng)價(jià)值。

       “公告”中提出，在上市后，九期一®逐漸被醫生認可臨床價(jià)值，并相繼被納入相關(guān)疾病的臨床指南和專(zhuān)家共識；綠谷也表示會(huì )致力于繼續完成涉及長(cháng)期療效和安全（CTR20210187，樣本量800例）、長(cháng)期安全性（CTR20210760，樣本量2500例）的上市后研究，且不會(huì )放棄其布局國際化市場(chǎng)的遠期目標[1]。

       雖然，在目前的環(huán)境下，可能會(huì )有越來(lái)越多的像九期一®這樣的“frist in class”創(chuàng )新藥在出海時(shí)被暫時(shí)阻擋國際化的腳步。但是相信在未來(lái)，隨著(zhù)政府防控措施和行業(yè)補助方案的最終落地，疫情得到有效控制，醫藥行業(yè)得以在融資和經(jīng)營(yíng)的環(huán)境上走出困境；而后來(lái)者在這些“折戟”的案例上吸取教訓，做足各方面的準備，國產(chǎn)創(chuàng )新藥最終將在“出海”的道路上大放異彩。