摘要：“質(zhì)量源于設計”，眾所周知，制藥工業(yè)精細化生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制需要頂層設計，節能降耗、安全質(zhì)控、智能制造等均是一個(gè)完整體系的建立，中國制藥工業(yè)從不缺乏領(lǐng) 先世界的設計理念和創(chuàng )新**，但不可否認的是短時(shí)期內缺乏的是制藥基礎工藝的“專(zhuān)業(yè)專(zhuān)注”、“匠心設計”和“精工制造”，本文以某一個(gè)常見(jiàn)工藝點(diǎn)的優(yōu)化設計視角，淺析精確控溫單元的優(yōu)化設計思路，例如在制藥工業(yè)中，反應釜是最常見(jiàn)的過(guò)程設備，根據用途的不同反應釜會(huì )以多種形式出現，如結晶釜、合成釜、加氫釜等。在重大藥物、創(chuàng )新藥物研發(fā)、制備或合成反應工藝中，釜內溫度的精確調控又是決定反應的關(guān)鍵因素，溫度控制曲線(xiàn)參數是反應過(guò)程最主要被控制量之一。反應過(guò)程的控溫精度正在被越來(lái)越多的制藥企業(yè)所關(guān)注，特定工藝能量控制精準控制單元（以下簡(jiǎn)稱(chēng)ECU）的出現，為企業(yè)不斷實(shí)現原研藥創(chuàng )新、仿制藥質(zhì)量不斷提升、降低綜合運營(yíng)成本提供有力保障。反應釜的傳統控溫方式一般是借助公用系統能源，通過(guò)繁瑣的閥組切換來(lái)實(shí)現人工手動(dòng)調節；這在能源利用、控溫精度、工藝穩定、安全運營(yíng)以及數據追溯等方面已經(jīng)無(wú)法滿(mǎn)足當前精細化生產(chǎn)的需求。本文以藥用反應釜的能量傳遞為切入點(diǎn)，結合制藥企業(yè)對反應控溫的差異化需求，依托法國塞修斯核心算法與模擬軟件，簡(jiǎn)要闡述制藥過(guò)程中控溫的設計理念、能量控制單元（ECU）的設計特點(diǎn)以及相匹配的文件體系等，以此拋磚引玉，匠心基礎工藝點(diǎn)，專(zhuān)業(yè)細化研究，期望切實(shí)推動(dòng)中國制藥裝備行業(yè)的創(chuàng )新可持續發(fā)展。

       關(guān)鍵詞：反應釜 精確控溫 能量控制單元（ECU）傳熱系數

       一、反應釜的能量傳遞

       化學(xué)反應過(guò)程中反應釜是生產(chǎn)流程中的核心環(huán)節之一，反應釜的設計和配套設施選擇往往占有重要地位。相對其他單體過(guò)程設備而言，反應釜主要完成了反應體系的傳質(zhì)和傳熱，能量（冷/熱）的有效傳遞和精確控制，將直接影響到反應釜的控溫精度。

       反應釜內的能量（熱量/冷量）傳遞主要依靠反應釜的夾套或半管，從廣義上來(lái)講，反應釜也屬于間壁式換熱器的一個(gè)分支。因此，要想有效控制釜內物料的溫度精度，就必須了解反應釜的傳熱機理，并有效控制好能量（熱量/冷量）傳遞的多少。反應釜的控溫精度是能量傳遞結果的表現形式。

       從傳熱的角度來(lái)講，反應釜傳熱系數是能量傳遞過(guò)程中的有效杠桿，在不同的控溫階段，需要計算出更加精確的傳熱系數（K）。

       傳統控溫方式是直接將公用系統媒介（飽和蒸汽、循環(huán)水、低溫水、低溫乙二醇等）通入反應釜的夾套來(lái)使物料獲得升降溫所需的能量。這個(gè)控溫過(guò)程是生產(chǎn)人員依靠經(jīng)驗手動(dòng)完成的，很大程度上忽略了科學(xué)的量化指標，如對數溫差（△t_m）、傳熱系數（K）。這就導致了反應釜內的物料會(huì )出現溫度超調，頻繁的冷熱切換同樣會(huì )對反應釜本體和生產(chǎn)系統形成挑戰，如：冷熱應力沖擊、公用系統媒介的交叉污染、產(chǎn)品品質(zhì)不穩定、生產(chǎn)數據無(wú)法追溯等等。

       現代制藥企業(yè)的發(fā)展,對產(chǎn)品質(zhì)量提出了更高的要求,反應釜內物料的溫度常常要求被恒定在±0.5 ℃或更小的范圍內,靠人工調節的方法已經(jīng)不能滿(mǎn)足要求,ECU能量控制單元被賦予新的歷史使命。

       二、ECU能量控制單元的介紹

       能量控制單元（ECU，Energy Control Unit），也稱(chēng)ECU溫控模塊，是指借助工廠(chǎng)現有的公用能源，如電能、蒸汽、冷卻水、冷凍水，通過(guò)中間轉換單元（換熱器），根據生產(chǎn)工藝的要求，讓能量（冷量/熱量）準確、有序的傳遞給反應釜的撬裝單元，并最終實(shí)現反應釜內溫度的精確控制(溫控精度±0.1℃)。

       ECU能量控制單元的核心技術(shù)源自于法國塞修斯（CELSIUS）公司，在歐洲制藥企業(yè)中已有近30年的設計和應用經(jīng)驗，為眾多歐洲知名藥企提供了眾多個(gè)性化能量控制解決方案。山東鴻基借助SECESPOL歐洲總部的技術(shù)交流合作平臺于2016年成功將塞修斯核心技術(shù)引入國內，并在國內建立生產(chǎn)基地，已為多個(gè)國內知名藥企提供樣板工程。

       1、ECU能量控制單元的組成

       （1）換熱系統

       主要包括換熱器及相應的附件，包含加熱系統或（和）冷卻系統，根據系統不同的使用功能可增減相應的換熱設備。

       （2）管路系統

       主要有管路、管路組件、管件、閥門(mén)等部件構成。

       （3）介質(zhì)系統

       主要包括一級介質(zhì)系統和二級介質(zhì)系統。前者主要功能是按計算需求定量提供熱媒和冷媒，此部分直接對接客戶(hù)的公用能源系統。后者主要包含循環(huán)泵及附件，主要功能是實(shí)現二級介質(zhì)為反應釜提供準確的能量。

       （4）控制系統

       主要包括控制程序系統和測控執行硬件。前者包含控制程序和人機交互界面，后者包含傳感器、調節執行閥門(mén)以及計算機執行部件。

       （5）膨脹系統

       膨脹系統的主要設備是膨脹罐、定壓氣體供應、壓力平衡維持系統等。

       2、ECU 能量控制單元設計原理

       ECU的核心原理在于依據控溫URS要求，借助塞修斯模擬計算軟件，對反應過(guò)程所需能量進(jìn)行計算，并結合現場(chǎng)反應釜完成傳熱模型分析，并得出能量傳遞過(guò)程曲線(xiàn)，所得出的數據作為PID流程設計、ECU硬件選型、自控邏輯程序編輯的客觀(guān)依據。

       3、ECU能量控制單元的工藝設計特點(diǎn)

       （1）節能化設計

       根據反應釜實(shí)時(shí)數據的反饋，精確計算能量的需求，優(yōu)化二級介質(zhì)流量和溫度的綜合控制模式，在保證反應釜控溫精度的前提下，實(shí)現最大 程度的節約能源。同時(shí)保證系統運行的可重復性，實(shí)現產(chǎn)品質(zhì)量的穩定性。系統采用了歐洲原裝進(jìn)口SECESPOL高效螺旋螺紋管殼換熱器，可以實(shí)現二級介質(zhì)的快速升溫和降溫，減少與反應釜溫度的串級控制的滯后時(shí)間，提高了系統的控制精度。

       （2）撬裝集成化設計

       ECU能量控制單元進(jìn)行了模塊化設計，各組件在保證運行安全的前提下，最小間隙的集成到模塊中，預留標準化的接口，直接與一級公用介質(zhì)和反應釜對接即可保證控溫過(guò)程的正常運行。模塊化的設計，結合較寬范圍的溫度調節，可以實(shí)現系統的機動(dòng)靈活性，可以實(shí)現多個(gè)反應釜的轉換共用。系統占地空間小，安裝方便快捷。

       （3）系統可實(shí)現定制化設計

       ECU可以根據用戶(hù)對反應控溫的要求進(jìn)行量身定制，目前，國內已經(jīng)建立了多種模式，數十種類(lèi)型的復合樣板工程。

       從控溫反應釜的數量來(lái)分，ECU可以實(shí)現“一對一”和“一對多”兩種模式；從控溫回路的形式來(lái)分，ECU可以實(shí)現“開(kāi)放式”和“封閉式”兩種；從控溫系統的配置來(lái)分，ECU可以設計為“分布式”和“集成式”；從控溫分段來(lái)分，ECU可以從“單一控溫”到“六段控溫”；從反應釜內溫度需求來(lái)區分，ECU可以覆蓋-80℃-240℃區間。

       4、ECU能量控制單元控制系統設計特點(diǎn)

       基于反應釜控溫過(guò)程復雜性和非線(xiàn)性，以及傳統控溫方式出現的時(shí)滯性和難控性。ECU采用帶有前饋的PID溫控算法的工業(yè)模糊控制技術(shù)，使溫度控制精度可以提高到±0.1℃范圍內。工業(yè)模糊控制技術(shù)依賴(lài)于系統工藝設計的經(jīng)驗、溫控調試經(jīng)驗和溫控條件計算經(jīng)驗。ECU的核心控制模型和算法源于法國塞修斯公司30余年積淀的核心技術(shù)、豐富的數據庫、成熟的控制技術(shù)和良好地工藝PID設計，讓控制手段與工藝設計形成良性的互補。

       反應釜運行過(guò)程中被控過(guò)程本身的特性隨著(zhù)化學(xué)反應的變化產(chǎn)生嚴重的非線(xiàn)性現象，外部環(huán)境如化學(xué)品的種類(lèi)、濃度、催化劑等擾動(dòng)以及傳感器的測量噪聲（兩側聚合反應溫度、壓力、流量、流速以及攪拌速度）對控制系統都會(huì )有不同程度的影響，造成反應釜溫度控制系統的大非線(xiàn)性、大滯后、慢時(shí)變、超調大的特點(diǎn)，傳統的PID控制和分程控制方式難以取得良好的控制效果。

       化學(xué)反應過(guò)程中一般伴有強烈的放熱/吸熱反應，并且反應的放熱速率（吸熱速率）與反應溫度之間是一種正反饋自激的關(guān)系。若某種擾動(dòng)使反應溫度有所增加，反應的速率就會(huì )增加放熱速率也會(huì )增加，會(huì )使得反應溫度進(jìn)一步上升，甚至會(huì )引起“聚爆”現象，使釜內的產(chǎn)品變成廢品，并且會(huì )影響安全生產(chǎn)。

       為了適應不同的物料和反應，可以采用不完全微分的PID算法，在標準的PID算法的微分環(huán)節加上一個(gè)一階慣性環(huán)節，改進(jìn)后的傳遞參數如下：

       微分作用圖如下：通過(guò)模糊化控制算法進(jìn)行非線(xiàn)性矯正、提前整定PID參數。

       然而改進(jìn)的PID控制算法在工作點(diǎn)附近具有較好的控制性能，偏離工作點(diǎn)較遠時(shí)，由于控制對象的非線(xiàn)性而難以保證系統的動(dòng)態(tài)品質(zhì)。

       模糊控制的特點(diǎn)是在偏離工作點(diǎn)較遠的區域可明顯改善控制的動(dòng)態(tài)性能，并且對時(shí)變對象的控制比PID控制具有更強的魯棒性，但其穩態(tài)精度較差，并且在工作點(diǎn)附近容易產(chǎn)生極限震蕩。

       對于反應釜的溫度控制系統，我們采用了模糊—改進(jìn)的PID復合控制算法，根據溫度擾動(dòng)的特性、物料反應的吸放熱特性以及所選擇的升溫/降溫/恒溫功能，通過(guò)前置算法的計算來(lái)決定模糊控制算法和改進(jìn)的PID控制算法的切換，以便符合反應釜內溫度控制的要求。

       故在系統設定溫度與實(shí)際溫度相差較大時(shí)，采用模糊控制結合串級控制算法以反應釜溫度控制為主回路，中間介質(zhì)溫度控制為副回路，采用基于模糊控制的串級控制系統。同時(shí)保證系統不出現超調過(guò)程。

       在系統設定溫度與實(shí)際溫度相差較小時(shí)，采用改進(jìn)的PID算法，以便精確控制溫度變化。

       （1）ECU能量控制單元溫度控制分析

       ① 升溫過(guò)程，系統啟動(dòng)后，中間介質(zhì)開(kāi)啟循環(huán)，控制系統根據設定溫度由換熱器向反應釜內提供所需的能量。能量傳遞的多少取決于換熱器和調節閥的選型，這在塞修斯的軟件中可以得到相應的模擬與預判，以維持升溫過(guò)程中的溫度穩定性和升溫線(xiàn)性。

       ② 溫度拐點(diǎn)，根據能量守恒以及在傳遞過(guò)程中的慣性滯后性，在釜內溫度接近設定值時(shí)，計算溫度變化率，通過(guò)溫度變化率調整控制算法，并通過(guò)塞修斯模擬曲線(xiàn)提前預判拐點(diǎn)位置，切換PID參數，調整ECU機組的能量輸出值來(lái)防止超調的發(fā)生，直至達到溫度設定值。目前，國內實(shí)際生產(chǎn)案例中，控溫精度普遍控制在±0.1℃。

       ③ 恒溫階段，在溫度達到設定值后，系統自動(dòng)切換控制算法，調整二級介質(zhì)與反應釜內的溫差與能量，保證釜內溫度在設定的范圍之內波動(dòng)，當釜內溫度由于反應出現溫度波動(dòng)時(shí)。通過(guò)前期的預設參數可以快速切換至低溫循環(huán)介質(zhì)以便及時(shí)降溫到設定值。

       ECU整個(gè)控溫過(guò)程都需要在線(xiàn)分析換熱器中的能量轉移、公用系統的能源消耗，通過(guò)數據分析來(lái)指導邏輯程序進(jìn)行，并最終達到控溫精度。

       換熱功率過(guò)程曲線(xiàn)

       （2）生產(chǎn)過(guò)程的配方化管理

       控制程序可實(shí)現在線(xiàn)編程，用戶(hù)可根據自己的實(shí)際生產(chǎn)工藝，自行調節運行曲線(xiàn)，自動(dòng)生成并保存配方。在運行過(guò)程中，并實(shí)時(shí)記錄運行曲線(xiàn)。便于客戶(hù)對生產(chǎn)工藝的優(yōu)化調整。配方化管理實(shí)現了工藝控制過(guò)程無(wú)人值守全自動(dòng)完成，同時(shí)實(shí)現工藝技術(shù)保密性。

       （3）安全運行設置

       ① 分級管理權限設定

       系統按照符合GMP要求的三級密碼管理體系進(jìn)行設計。分為系統管理員、工藝員、操作員，系統管理員與工藝員可以在工業(yè)電腦工作站輸入預置配方程序，設定各個(gè)階段的控制溫度，并根據工藝配方的不同設定升溫、保溫、降溫等過(guò)程，以及各個(gè)過(guò)程中的溫度超限報警值。生產(chǎn)時(shí)只需調用預置配方，節省時(shí)間，提高生產(chǎn)效率并且降低每次輸入數據時(shí)發(fā)生錯誤的機率。

       ② 安全互鎖與故障位置反饋

       在每個(gè)機組現場(chǎng)防爆控制柜上都配備有防爆急停開(kāi)關(guān)以及聲光報警信號，遠程工作站上也有相同的按鈕開(kāi)關(guān)，軟件系統可以設定超限報警值并且設置聯(lián)鎖動(dòng)作，如強制切換至低溫介質(zhì)降溫保護，開(kāi)啟泄壓閥等，以確保操作員及設備安全。所有調節閥以及水泵發(fā)生故障時(shí)，現場(chǎng)出現聲光報警，工作站屏幕也相應出現報警信息，同時(shí)報警信息被存儲進(jìn)報警數據庫中，工藝員通過(guò)復位按鈕確認報警。當發(fā)生緊急情況時(shí)，可通過(guò)現場(chǎng)或者遠程急停按鈕停止設備動(dòng)作并觸發(fā)聯(lián)鎖保護。

       機組中的高低溫度狀態(tài)下的閥門(mén)切換，設置成合理、有序的安全互鎖，確保ECU溫控模塊能在最快的時(shí)間內進(jìn)入到指定的升降溫狀態(tài)。另外，在出現極端運行情況下，為了確保熱量不被積聚，高溫調節閥與低溫調節閥會(huì )始終處于最安全狀態(tài)；蒸汽調節閥與對應的升溫狀態(tài)球閥處于常閉狀態(tài)，冷卻介質(zhì)調節閥與對應的降溫狀態(tài)球閥處于常開(kāi)狀態(tài)。磁力泵前端安裝物位開(kāi)關(guān)，防止磁力泵空轉造成機械密封損壞。

       ③ 數據存儲與審計追蹤

       系統的溫度等均由PLC實(shí)時(shí)采集，并在電腦工作站上直觀(guān)的顯示，不同的數據有不同的顏色、動(dòng)畫(huà)等予以區別，工藝員可以查詢(xún)歷史數據如溫度壓力變化曲線(xiàn)和歷史數據報警，并可進(jìn)行報表生成并打印等。

       配方采用加密文件的方式進(jìn)行存放，可以快速導入，保存，轉移。在操作者得到充分授權的情況下，可以調整其中的每個(gè)參數，這些調整的過(guò)程都會(huì )被記錄在系統中，作為審計追蹤的依據。

       三、符合GMP要求的文件體系

       質(zhì)量源于設計（QbD），ECU不僅為制藥企業(yè)提供精確控溫的硬件保障，與此同時(shí)，還為藥企提供了符合GMP和FDA認證的全套文件體系。文件體系包含了DQ、FAT、SAT、IQ、OQ以及PQ等內容，規范化的文件管理過(guò)程讓ECU的性能更加可控、可追溯。

       目前，國內已經(jīng)移交的ECU項目，文件體系均一次性零缺陷通過(guò)GMP審核。

       四、結語(yǔ)

       近年來(lái)，中國的制藥行業(yè)水平不斷的向歐美國家看齊，國內的制藥企業(yè)正面臨著(zhù)全面的洗牌。全行業(yè)的優(yōu)勢資源正在不約而同的向高附加值原研創(chuàng )新產(chǎn)品靠攏；傳統反應釜手動(dòng)控溫方式已不能滿(mǎn)足行業(yè)發(fā)展的需要，新出現的精確控溫設備如雨后春筍，但真正具備工藝PID設計、能量計算、自控程序開(kāi)發(fā)、規范化文件體系的專(zhuān)業(yè)供應商卻少之又少。

       隨著(zhù)國內制藥企業(yè)對能源成本、控溫精度和安全環(huán)保意識的不斷提高，相信此類(lèi)ECU設備的應用會(huì )越來(lái)越廣泛。

       中國醫藥工業(yè)和制藥裝備市場(chǎng)的未來(lái)勢必需要產(chǎn)業(yè)細分、專(zhuān)業(yè)細分，更需要核心裝備技術(shù)研發(fā)的“匠心**”，這將是一個(gè)行業(yè)或產(chǎn)業(yè)的可持續發(fā)展的根本。制藥特定工藝的頂層設計思路，需要海納百川，既要立足中國制藥工業(yè)之本，又要他山之石的借鑒與引用，從思路上創(chuàng )新，從工藝上創(chuàng )新，從技術(shù)上革新，縱觀(guān)世界裝備市場(chǎng)的發(fā)展歷史，哪一個(gè)國家或產(chǎn)業(yè)集群的“基礎工藝”地基牢固，“頂層設計”合理，那么他勢必也會(huì )成為這個(gè)行業(yè)的領(lǐng)軍者。筆者期望中國藥機人，在目前特定的制藥工業(yè)發(fā)展期，重新定位，集中自身優(yōu)勢專(zhuān)業(yè)，切實(shí)開(kāi)拓屬于自己的專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域。

       參考文獻：

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       [5] 搪玻璃開(kāi)式攪拌容器．HG/T 2371-2003

         作者：張璐 山東鴻基換熱技術(shù)有限公司 技術(shù)總監