作為近幾年全球免疫性疾病領(lǐng)域最火熱的靶點(diǎn)之一，從2022年伊始，以艾伯維烏帕替尼為代表的JAK1抑制劑就在我國加速登場(chǎng)，為進(jìn)軍風(fēng)濕免疫疾病領(lǐng)域做足準備。

       近日，艾伯維（AbbVie）宣布其免疫創(chuàng )新藥瑞福?（烏帕替尼緩釋片）在我國獲批第三個(gè)適應癥，用于對一種或多種DMARDs療效不佳或不耐受的活動(dòng)性銀屑病關(guān)節炎（PsA）成人患者。

       據悉，烏帕替尼緩釋片是一款口服選擇性JAK1抑制劑，推薦劑量為每天一次，每次15 mg。這是我國首 個(gè)也是目前唯一獲批用于治療PsA的靶向療法，標志著(zhù)我國PsA正式邁入靶向治療新時(shí)代。

       值得關(guān)注的是，從2022年2月至今，短短2個(gè)月時(shí)間內，烏帕替尼在華已經(jīng)連續獲批三項適應癥，速度之快引發(fā)業(yè)內的廣泛關(guān)注。

       那么——

       為何烏帕替尼在我國會(huì )有如此高效的審批速度？

       目前我國PsA診治現狀如何？烏帕替尼的到來(lái)，對長(cháng)年“缺醫少藥”的PsA患者有哪些獲益？

       作為“迭代更新”的靶向免疫抑制劑，以烏帕替尼為代表的JAK1抑制劑有哪些優(yōu)勢？其背后又有著(zhù)怎樣的臨床數據支撐？未來(lái)前景如何？

       ……

       針對以上問(wèn)題，新浪醫藥特別專(zhuān)訪(fǎng)烏帕替尼國內PsA三期研究的主要研究者、四川大學(xué)華西醫院風(fēng)濕免疫科劉毅教授，一一探尋答案。

       01

       高效獲批背后

       患者現實(shí)之需是關(guān)鍵

       “烏帕替尼在華先后獲批RA和PsA兩項適應癥的背后，是基于全球臨床數據的良好反響，同時(shí)也是我國飽受疾病折磨患者長(cháng)年‘缺醫少藥’的迫切需求；更是我國監管部門(mén)對風(fēng)濕免疫性疾病日趨重視的表現。”談及烏帕替尼在華高效獲批的速度，劉毅教授如此表示。

       資料顯示，PsA是一種異質(zhì)性、全身性炎癥性疾病，可累及包括關(guān)節和皮膚在內等多個(gè)身體部位，如外周關(guān)節炎、附著(zhù)點(diǎn)炎、皮損、指(趾)炎、中軸受累、指(趾)甲等1。這些由免疫系統引起的炎癥可導致患者關(guān)節疼痛、腫脹和僵硬，甚至引發(fā)不可逆的關(guān)節損傷，致使關(guān)節變形和殘廢，嚴重影響著(zhù)患者的生活質(zhì)量2。數據統計，大約有30%的銀屑病患者患有PsA3,4。

       劉毅教授介紹到，長(cháng)期以來(lái)，我國PsA治療困境主要體現在“診斷率較低”、“缺醫少藥”兩大方面。

       診斷率較低——烏帕替尼上市推動(dòng)PsA規范治療

       “正是由于PsA臨床表現多樣，臨床誤診率較高，再加上疾病發(fā)病隱匿，許多醫生重視程度不足，所以我國PsA的診斷率并不高，特別是一部分先出現關(guān)節癥狀再出現銀屑病的患者幾乎都會(huì )被漏診。臨床上，PsA雖然是關(guān)節病，但常常被當做銀屑病的‘共病’來(lái)治療，皮膚科也因此‘代行’了部分風(fēng)濕科的職能”。

       對此，劉毅教授肯定地說(shuō)到：“烏帕替尼如今作為風(fēng)濕免疫疾病治療領(lǐng)域的‘新武器’上市，有助于提升醫生對PsA的重視程度，進(jìn)而推動(dòng)PsA的規范治療，改善患者預后。”

       同時(shí)，他指出未來(lái)風(fēng)濕科不僅要在PsA治療階段成為“主戰場(chǎng)”，還應該在早期診斷方面發(fā)揮更大的作用，這就要求風(fēng)濕科醫生進(jìn)一步提升對PsA的鑒別診斷意識和能力。

       此外，他特別提醒到：“PsA患者的皮損表現往往很隱蔽，比如在會(huì )陰部、頭皮等部位，稍不注意就很難診斷，所以當臨床指標出現類(lèi)風(fēng)濕因子陰性、CCP陰性，又像是破壞性的關(guān)節炎時(shí)，臨床醫生要盡快意識到可能與PsA有關(guān)，這樣PsA的診斷率將會(huì )大大增高。”

       缺醫少藥——烏帕替尼上市填補PsA靶向治療空白

       在劉毅教授看來(lái)，烏帕替尼上市之前，我國PsA臨床治療上長(cháng)期缺乏創(chuàng )新療法，患者的治療需求遠未被滿(mǎn)足，特別是在以往的一些治療手段下，有相當多的PsA患者預后不良，甚至出現殘疾，還有很多患者的關(guān)節被嚴重破壞，出現“望遠鏡”手，這些現象長(cháng)期以來(lái)都是醫學(xué)上的無(wú)奈。

       據悉，既往PsA的治療手段主要有以下幾類(lèi)5：

       1）皮膚科對癥用藥：主要局部使用于皮膚病變，可緩解皮損，但無(wú)法從機制解決疾病的根本問(wèn)題。

       2）風(fēng)濕免疫科傳統療法：如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等傳統免疫抑制劑，這些藥物對外周關(guān)節炎、指(趾)炎有一定效果，但對其他關(guān)節病變如中軸型無(wú)明顯效果，且作用強度、療效不足，容易復發(fā)，因此臨床應用有局限性。

       3）生物制劑：包括腫瘤壞死因子(TNF-α)抑制劑、白細胞介素拮抗劑等，種類(lèi)較多，是治療PsA的有效手段之一，有的生物制劑對關(guān)節炎療效好，有的生物制劑對皮膚病變效果好，但同樣尚未有一款生物制劑能夠全面應對PsA的臨床癥狀。目前生物制劑在臨床上偶有使用，但在我國尚未批準這些生物制劑用于PsA的治療。

       作為我國首 個(gè)獲批用于治療PsA的靶向療法，烏帕替尼將極大填補該疾病領(lǐng)域的靶向治療空白。據悉，烏帕替尼的獲批是基于一項全球3期臨床研究SELECT-PsA 1的數據支持，中國患者也同步參與其中。該研究頭對頭地比較了烏帕替尼和TNF-α抑制劑阿達木單抗在PsA患者中的療效、安全性和耐受性。

       研究結果表明6：

       烏帕替尼同樣顯著(zhù)改善臨床緩解指標。第12周時(shí)，15mg烏帕替尼在A(yíng)CR20應答率（達到美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì )改善標準，即患者實(shí)現20%的疾病緩解）方面與阿達木單抗療效相當。

       隨著(zhù)時(shí)間的推移，烏帕替尼的改善持續存在，療效持久，且同時(shí)改善多種臨床癥狀。第24周時(shí)，15mg烏帕替尼的ACR20、ACR50和ACR70應答率顯著(zhù)高于阿達木單抗；第56周時(shí)，15mg烏帕替尼ACR50、ACR70應答率、疼痛、HAQ-DI、PtGA、SF-36、以及銀屑病自我癥狀評估改善方面都顯著(zhù)優(yōu)于阿達木單抗。

       在該研究中，接受烏帕替尼15 mg治療的活動(dòng)性PsA患者的安全性特征與在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者中觀(guān)察到的安全性特征一致。

       值得一提的是，業(yè)內對于烏帕替尼和TNF-α抑制劑阿達木單抗的頭對頭比較，一直充滿(mǎn)關(guān)注。對于二者的區別，劉毅教授講解到：“作為一類(lèi)受體酪氨酸激酶，JAK是比TNF-α更‘上游’的靶點(diǎn)，抑制JAK能夠同時(shí)阻斷TNF-α以及其他炎癥因子，如白介素17、白介素6等，因此JAK靶點(diǎn)的抑制范圍更廣泛。”

       從中國亞組的臨床數據來(lái)看，他表示：“烏帕替尼在中國人群的治療中展現出臨床有效性，很欣喜地看到許多飽受銀屑病關(guān)節炎體征和癥狀折磨的患者獲得了有意義的緩解，再加上藥物口服方便，有望成為治療PsA的關(guān)鍵性藥物。”

       而對于未來(lái)烏帕替尼上市后的藥物可及性，他也表示比較關(guān)注，在他看來(lái)，患者在藥物選擇上最看重的就是“安全”、“有效”，當臨床有了更“安全”、“有效”的創(chuàng )新治療手段出現后，期望可以通過(guò)各方努力，讓更多患者可以實(shí)現藥物可及，有藥能醫。

       02

       PsA適應癥只是“冰山一角”

       JAK1抑制劑前景廣闊

       此次烏帕替尼在我國獲批PsA新適應癥，既是我國PsA治療領(lǐng)域的開(kāi)創(chuàng )性突破，也是JAK1抑制劑在風(fēng)濕免疫疾病領(lǐng)域大展身手的重要印證。

       據劉毅教授介紹，目前JAK已被發(fā)現JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四個(gè)家族成員，它們分別參與了人體內多種免疫平衡與生理功能的調節。基于對JAK不同家族成員的抑制活性，JAK抑制劑可分為第一代泛JAK抑制劑和第二代選擇性JAK抑制劑。

       對于目前業(yè)界對JAK抑制劑在“安全性”方面的強烈關(guān)注，劉毅教授表示，“盡管目前JAK抑制劑在發(fā)展過(guò)程中遇到了一些挑戰，但近些年來(lái)，它已經(jīng)有了越來(lái)越多的臨床突破。我認為JAK抑制劑安全性遠遠大于以往其他治療風(fēng)濕免疫疾病的靶向生物制劑。”

       他補充道：“在臨床實(shí)踐中，JAK抑制劑的應用也越來(lái)越廣泛，JAK抑制劑是一種直接抑制，作用很和緩，所以臨床上副作用相對較少。烏帕替尼作為第二代選擇性JAK1抑制劑，其安全性和有效性在三期臨床研究已經(jīng)得到了證實(shí)，目前仍在推進(jìn)四期的延伸性研究，我毫不懷疑它有很好的安全性。”

       關(guān)于JAK抑制劑的臨床應用前景，他表示：“JAK-STAT通路是已被證明且為數不多的免疫調節通路，對JAK的抑制能夠對許多炎癥因子起到‘全面覆蓋’的效果，因此JAK抑制劑有望在風(fēng)濕免疫疾病領(lǐng)域得到廣泛運用。”

       在JAK家族中，JAK1廣泛存在于體內各種組織和細胞中，與IL-6、IFN等炎癥因子的激活密切相關(guān)，是免疫介導疾病的重要靶點(diǎn)，因此JAK1被醫學(xué)界寄予研發(fā)厚望。

       作為全新第二代選擇性JAK1抑制劑，烏帕替尼除了現有的銀屑病關(guān)節炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、特應性皮炎三項適應癥，目前在海內外正迅速開(kāi)展放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節炎、強直性脊柱炎等多項與風(fēng)濕免疫疾病相關(guān)的三期研究，未來(lái)將擁有更為廣泛的臨床應用。