前不久，諾華宣布其研發(fā)的靶向**配體療法Pluvicto（lutetiumLu177vipivotidetetraxetan，177Lu-PSMA-617）獲FDA批準上市，用于治療PSMA陽(yáng)性，且經(jīng)過(guò)紫杉烷類(lèi)化療和雄激素受體信號通路抑制劑治療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。這也是首 款FDA批準用于治療這類(lèi)mCRPC患者的靶向**配體靶向療法。
“萬(wàn)物皆可偶聯(lián)”！在偶聯(lián)藥物領(lǐng)域，除了目前我們大家所熟知的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）之外，還有眾多成員，其中便包括Pluvicto所在的偶聯(lián)新賽道——**核素偶聯(lián)藥物（RDC）。
RDC是什么？
相信大家對于腫瘤**治療（俗稱(chēng)：放療）并不陌生，它對腫瘤具有強大的殺傷作用，但是不可忽視的安全性問(wèn)題也限制了其臨床的應用。
而**同位素（核素）藥物的誕生為用好放療這把“雙刃劍”帶來(lái)新的可能。在討論核素藥優(yōu)勢之前，我們先了解“**免疫治療”的概念。**免疫治療（RIT）是以單克隆抗體為載體，以**核素為彈頭，通過(guò)抗體特異性結合抗原表達陽(yáng)性的腫瘤細胞，將產(chǎn)生高能射線(xiàn)的**核素靶向到腫瘤細胞，并與腫瘤細胞特異性結合，實(shí)現對腫瘤的近距離內照射治療，也稱(chēng)靶向**核素治療。
有了單抗作為“引路人”，核素標記的藥物在腫瘤病變部位濃聚，到達腫瘤這一特殊戰場(chǎng)后，兩者合作“火力交叉”共同對抗腫瘤細胞，從而達到治療的目的。
核素偶聯(lián)藥物（RDC）屬于核素藥物的一種，主要由靶向配體（Ligand）、連接臂（Linker）、螯合物（Chelator）和核素（Radioisotope）構成。
與ADC藥物相似，利用抗體或小分子介導特異性靶向作用，將細胞**分子或成像分子如**核素遞送至靶位置，從而將**同位素產(chǎn)生的放射線(xiàn)集中作用于組織局部，在高效精準治療的同時(shí)降低全身暴露對其他組織造成的損傷。核素帶來(lái)的**射線(xiàn)所產(chǎn)生的能量可破壞細胞的染色體，使細胞停止生長(cháng)，從而消滅快速分裂和生長(cháng)的癌細胞。
與ADC藥物不同，RDC載荷是**核素，既可用于診斷也能實(shí)現治療功能。在組成上，RDC也略有差異，需要添加螯合毒素的特定官能團結構（Chelator）。當前常用的配體包括小分子（如PSMA-617）、抗體等，**同位素包括作為示蹤劑的68Ga、64Cu，以及用于治療的177Lu，213Bi等。
打破魔咒，最難靶點(diǎn)PSMA開(kāi)發(fā)成功
RDC雖然不似ADC藥物那樣火熱，但已經(jīng)有不少新藥開(kāi)發(fā)成功案例。其中，LUTATHERA是FDA批準的第一個(gè)治療胃腸胰神經(jīng)內分泌腫瘤的**藥物，2019年銷(xiāo)售額4.41億美元，同比增長(cháng)167%。該產(chǎn)品已經(jīng)于2020年7月在國內提交臨床申請。
另一款獲FDA批準的RDC藥物是加州大學(xué)開(kāi)發(fā)的GALLIUMGA68PSMA-11，這是第一個(gè)用于前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽(yáng)性病灶PET成像的藥物，適用于疑似前列腺癌轉移的患者，以及血清PSA升高疑似前列腺癌復發(fā)的患者。
從靶點(diǎn)上看，目前在研的RDC藥物以靶向PSMA的項目居多。PSMA是前列腺癌中的重要分子靶標，在近20年來(lái)得到了廣泛的研究。在診斷層面上，PSMAPET-CT已經(jīng)展現了自己的優(yōu)越之處，能夠更準確的檢測出轉移灶，從而改變患者的治療方案。
但過(guò)去一段時(shí)間里，基于PSMA靶點(diǎn)的藥物發(fā)展并不順利。例如，APVO414由于免疫原性而被終止研發(fā)、AMG160療效有限、P-PSMA-101因為安全性問(wèn)題曾一度被叫停……直到Pluvicto的出現第一次打破了PSMA的失敗魔咒。
Pluvicto此次獲批是基于其臨床3期試驗VISION的積極結果：在二線(xiàn)PSMA陽(yáng)性的mCRPC（轉移性去勢抵抗性前列腺癌）患者中，617+最 佳標準治療（SOC）對比SOC，中位OS達到了15.3個(gè)月vs11.3個(gè)月，將患者的死亡風(fēng)險降低了38%；rPFS（放射影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期）更是達到了8.7個(gè)月vs3.4個(gè)月；并且617+SOC組的PR/CR達到了29.8%，SOC組僅有1.7%的PR。
目前在mCRPC的治療中，臨床表現最好的方案是PARP抑制劑奧拉帕利。2020年5月奧拉帕利獲批二線(xiàn)mCRPC適應癥時(shí)，使用的PROfound研究數據顯示，奧拉帕利單藥，對比恩雜魯胺，或阿比特龍+潑尼松，在A(yíng)組BRCA1/2或ATM突變患者中，實(shí)現了19.1個(gè)月vs14.7個(gè)月的OS和7.4個(gè)月vs3.6個(gè)月的mPFS。
對比以上數據可以看出，Pluvicto目前披露的療效數據在mPFS上比奧拉帕利略勝一籌，OS不相上下；安全性數據基本沒(méi)差別，甚至不良反應發(fā)生率略低。
群雄逐鹿，RDC或成未來(lái)黃金賽道
隨著(zhù)在研產(chǎn)品的陸續獲批上市，RDC藥物市場(chǎng)近年來(lái)迎來(lái)了新的增量。據不完全統計，目前已有多款在研產(chǎn)品已經(jīng)處于關(guān)鍵臨床階段。
例如：海外POINTBiopharma公司研發(fā)的另一款用于mCRPC的靶向放射配體療法PNT2002（177Lu-PSMA-I&T）當前處于3期臨床試驗階段，該療法采用的PSMA配體與Pluvicto不同。此前的臨床試驗表明該藥物對正常組織的輻射劑量處于安全范圍內，對紅髓的輻射低有望用于聯(lián)合治療。
拜耳研發(fā)的227Th-PelgifatamabCorixetan靶向PSMA，用于治療mCRPC，當前正處于1期臨床研究階段。與諾華和POINTBiopharma采用177Lu產(chǎn)生β粒子不同，拜耳采用的227Th產(chǎn)生α粒子能夠在更短的作用距離中對腫瘤產(chǎn)生更強的殺傷作用。此外，拜耳于2021年6月收購了NoriaTherapeutics和PSMATherapeutics，獲得其研發(fā)的靶向PSMA的225Ac**療法，處于臨床前研究階段。
遠大醫藥是國內RDC龍頭公司，較早開(kāi)始布局RDC產(chǎn)品管線(xiàn)。在產(chǎn)品管線(xiàn)上，遠大醫藥引進(jìn)了Telix研發(fā)的多款RDC藥物，包括用于診斷的TLX591-CDx、TLX250-CDx、TLX599-CDx和用于治療的TLX591、TLX250、TLX101在大中華區（包括中國香港、中國澳門(mén)、中國臺灣）的獨家商業(yè)化權益。
其中用于診斷前列腺癌的TLX591-CDx已在美國和澳洲獲批上市，并在巴西獲得特別授權，準許正式獲批前銷(xiāo)售；用于診斷透明細胞腎細胞癌的TLX250-CDx已獲FDA批準突破性療法并于澳洲完成1期臨床研究首例患者給藥；用于治療膠質(zhì)母細胞瘤的TLX101已獲FDA孤兒藥資質(zhì)認定；用于治療前列腺癌的TLX591已于澳洲獲批開(kāi)展3期臨床研究。另外，多款RDC藥物在中國的注冊工作也在積極的推進(jìn)中，其中TLX591-CDx預計將于2022年第一季度向NMPA遞交臨床研究申請(IND)。
在2021年12月27日，遠大醫藥還與德國ITMIsotopeTechnologiesMunichSE公司達成了產(chǎn)品戰略合作，支付不超過(guò)5.2億歐元的授權簽約費及里程碑款項以獲得ITM公司開(kāi)發(fā)的用于診斷胃腸胰 腺神經(jīng)內分泌瘤的TOCscan®（68Ga-Edotreotide），用于治療胃腸胰 腺神經(jīng)內分泌瘤的ITM-11（n.c.a.177Lu-Edotreotide）以及用于治療惡性腫瘤骨轉移的ITM-41（n.c.a.177Lu-Zoledronate）在內的3款RDC產(chǎn)品在大中華區（中國大陸、中國香港、中國澳門(mén)、中國臺灣）的獨家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權益，進(jìn)一步擴充了公司的RDC產(chǎn)品管線(xiàn)。
結語(yǔ)
全球獲批的**核素偶聯(lián)藥物極少，而且處于臨床研究的項目也較為稀缺。隨著(zhù)國際制藥巨頭的加入和各大資本逐漸布局，RDC藥物有望成為高速發(fā)展的新興賽道。
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