近日，拜耳宣布已向歐美和日本藥品監管機構遞交其新型雄激素受體（AR）抑制劑Nubeqa（darolutamide，達羅他胺）新適應癥監管申請。新適應癥為：聯(lián)合雄激素剝奪療法（ADT）和化療多西他賽，用于治療轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。
拜耳Nubeqa添新適應癥
銷(xiāo)售額將超30億歐元
Nubeqa是拜耳與Orion公司合作開(kāi)發(fā)的一種口服非甾體雄激素受體（AR）抑制劑，具有獨特的化學(xué)結構，以高親和力結合受體，表現出強烈的拮抗活性，從而抑制受體功能和前列腺癌細胞的生長(cháng)。2019年7月，Nubeqa被FDA批準用于治療非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）。與其他現有的nmCRPC療法不同，Nubeqa不跨越血腦屏障，潛在的藥物相互作用以及中樞神經(jīng)副作用（如癲癇、跌倒和認知障礙）更少。
此次Nubeqa新適應癥上市申請是基于III期臨床研究ARASENS的積極結果。該研究是一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照研究，共招募1306名新診斷的mHSPC患者，研究中患者以1:1的比例隨機接受每天兩次600mg劑量Nubeqa或匹配的安慰劑，聯(lián)合雄激素剝奪（ADT）療法和多西他賽治療，旨在評估Nubeqa聯(lián)合多西他賽和雄激素剝奪療法（ADT）治療mHSPC的療效和安全性。
2021年12月，拜耳宣布該研究達到主要終點(diǎn)。結果顯示：與多西他賽+ADT方案相比，Nubeqa+多西他賽+ADT方案顯著(zhù)延長(cháng)總生存期（中位OS：不可預測[NE]vs48.9個(gè)月），且將死亡風(fēng)險顯著(zhù)降低32.5%。此外，與多西他賽+ADT方案相比，Nubeqa+多西他賽+ADT方案在次要終點(diǎn)及預先指定的亞組中也顯示出一致的改善。
基于上述研究數據，拜耳提高了對Nubeqa年銷(xiāo)售峰值的估值，預計有望超過(guò)30億歐元，而此前拜耳預計其年銷(xiāo)售峰值將超過(guò)10億歐元。不過(guò)Nubeqa面臨著(zhù)激烈的市場(chǎng)競爭，尤其是同作用機制藥物，如輝瑞/安斯泰來(lái)的Xtandi、強生的Erleada。
全球3款二代AR抑制劑上市
Xtandi銷(xiāo)售額激增到51億美元
前列腺癌具有雄激素依賴(lài)性，而雄激素受體（AR）抑制劑通過(guò)內源性阻斷雄激素與AR的結合，從而抑制AR信號通路的正常激活，達到治療前列腺癌的目的。
目前，臨床上治療前列腺癌的AR抑制劑主要包括甾體類(lèi)和非甾體類(lèi)兩大類(lèi)。其中甾體類(lèi)AR抑制劑包括醋酸環(huán)丙孕酮，由于會(huì )引起肝 臟**、性欲喪失等不良反應，甾體類(lèi)AR抑制劑臨床應用受到限制。
非甾體類(lèi)AR抑制劑包括尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、恩扎盧胺、阿帕他胺和達羅他胺，其中氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺屬于第一代非甾體類(lèi)AR抑制劑，恩扎盧胺、阿帕他胺和達羅他胺屬于第二代非甾體類(lèi)AR抑制劑。由于具有較高的選擇性和良好的耐受性，且沒(méi)有甾體類(lèi)藥物的副作用，非甾體類(lèi)AR抑制劑臨床上應用更為廣泛。
已上市的第二代AR抑制劑中，Xtandi（恩扎盧胺）上市最早，是目前第一個(gè)且唯一一個(gè)被批準用于治療nmCRPC、mCRPC、mCSPC三種類(lèi)型晚期前列腺癌的AR抑制劑。而且，Xtandi還是目前銷(xiāo)售額最 高的一款AR抑制劑，2020年銷(xiāo)售額突破50億美元。此外，強生的Erleada2021年也進(jìn)入10億美元重磅藥物行列。拜耳Nubeqa具體銷(xiāo)售額還不清楚，預計2021年其銷(xiāo)售額在2-2.5億歐元之間。
多款AR抑制劑在研
國內恒瑞、開(kāi)拓、海思科等布局
此外，目前全球還有多款在研AR抑制劑，詳見(jiàn)下表。其中恒瑞醫藥的SHR3680進(jìn)展較快，目前已在國內遞交治療高瘤負荷的轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的上市申請。該藥是恒瑞醫藥自主研發(fā)的一款第二代AR抑制劑，相較于第一代AR抑制劑，具有更強的AR抑制作用，且無(wú)激動(dòng)作用。2021年7月，SHR3680聯(lián)合雄激素剝奪療法（ADT）對比標準治療聯(lián)合ADT治療高瘤負荷的mHSPC的多中心、隨機、對照Ⅲ期臨床研究的期中分析結果達到方案預設的優(yōu)效標準，結果顯示：SHR3680可顯著(zhù)降低高瘤負荷的mHSPC患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險。
普克魯胺是開(kāi)拓藥業(yè)研發(fā)的一款AR抑制劑，能夠抑制雄激素與AR的結合，同時(shí)下調AR的表達，被開(kāi)發(fā)用于治療前列腺癌、乳腺癌和COVID-19感染。目前該藥正在國內進(jìn)行III期臨床，旨在評價(jià)其聯(lián)合阿比特龍對比阿比特龍單藥一線(xiàn)治療mCRPC的療效和安全性。
氘代恩雜魯胺（HC-1119）是海創(chuàng )藥業(yè)自主研發(fā)的一款恩雜魯胺氘代產(chǎn)物。臨床前研究結果顯示：HC-1119藥代動(dòng)力學(xué)和藥理藥效明顯優(yōu)于國外同類(lèi)品種。目前，HC-1119正在同步開(kāi)展用于治療前列腺癌的全球多中心臨床III期試驗和中國境內臨床III期試驗。此外，該藥也被開(kāi)發(fā)用于治療COVID-19感染患者。
ISIS560131是瑞博生物從IonisPharmaceutical公司引進(jìn)的一款反義核酸（ASO）創(chuàng )新藥。該藥通過(guò)其反義核酸獨特的作用機制對于雄激素依賴(lài)性和雄激素非依賴(lài)性的AR通路相關(guān)的mCRPC均有抑制作用。2020年8月，該藥在國內獲批一項2a期臨床研究，旨在評價(jià)其在雄激素受體剪接變異體7（AR-V7）陽(yáng)性的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者中的安全性、療效和藥代動(dòng)力學(xué)。
ARV-110是Arvinas在蛋白降解靶向嵌合體（PRAOTC）領(lǐng)域的全球首 個(gè)進(jìn)入臨床試驗的口服生物可利用的PRAOTC小分子藥物，選擇性靶向降解AR。與恩雜魯胺和阿比特龍抑制AR不同，ARV-110直接將雄激素受體摧毀，有望提升傳統“占有”機制的療效。而且，ARV-110可降解目標蛋白的復制，有望克服目標蛋白的過(guò)表達和突變，而目標蛋白的過(guò)表達和突變是SOC耐藥的重要原因。已公布的最新臨床研究數據顯示：在46%腫瘤攜帶ART878X/H875Y（T878X=T878A或T878S）突變的患者中，ARV-110使前列腺特異性抗原（PSA）水平降低≥50%（PSA50）。
EPI-7386是一種口服高選擇性雄激素受體N-末端結構域抑制劑，2020年9月被FDA授予快速通道資格，用于治療對標準護理治療有耐藥性的mCRPC成年男性患者。目前，ESSAPharma公司已與安斯泰來(lái)、強生、拜耳達成了合作，評估EPI-7386與雄激素受體療法的聯(lián)合用藥潛力。
結語(yǔ)
前列腺癌是目前全球男性發(fā)病率排第2位、死亡率排第5位的惡性腫瘤。據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負擔數據，2020年全球約有141萬(wàn)例新發(fā)前列腺癌病例和38萬(wàn)例死亡病例。
據悉，2020年前列腺癌市場(chǎng)總額高達112億美元，其中AR靶向療法占銷(xiāo)售額的57%。預計2020年至2029年前列腺癌市場(chǎng)每年增加11.6%，2029年達到301億美元。而到2029年，AR靶向療法預計仍是主要的藥物類(lèi)別，占據前列腺癌總市場(chǎng)的58%（174億美元）。照目前在研AR抑制劑的進(jìn)展以及已上市藥物的銷(xiāo)售情況，AR抑制劑市場(chǎng)還有待進(jìn)一步挖掘，預計隨著(zhù)新產(chǎn)品的獲批上市還將進(jìn)一步擴張。
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