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概述
在計算技術(shù)革命性進(jìn)步的推動(dòng)下，人工智能在過(guò)去十年中蓬勃發(fā)展，這使得收集和處理大量數據的能力得到了革命性的改進(jìn)。且與此同時(shí)，新藥研發(fā)的成本以及新藥的價(jià)格也令研發(fā)公司與患者望而卻步。
研發(fā)一款新藥是一個(gè)非常“燒錢(qián)”而且漫長(cháng)的過(guò)程，成功率還很低，據調查平均每種藥物的研發(fā)投資為13億美元，每種非腫瘤類(lèi)藥物的平均研發(fā)時(shí)間為5.9-7.2年，而腫瘤類(lèi)藥物研發(fā)時(shí)間更是高達13.1年，而最終能成功獲批的藥物卻只占13.8%。
人工智能由于其預測能力，可以有效提高藥物開(kāi)發(fā)的成功率，這對新藥研發(fā)企業(yè)有著(zhù)絕 對的吸引力。
圖1. 大數據在藥物發(fā)現中的應用
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人工智能在藥物發(fā)現中的應用
人工智能可通過(guò)多方面來(lái)增加藥物開(kāi)發(fā)成功的可能性，包括新靶標識別、候選藥物選擇、化合物理化性質(zhì)的預測以及蛋白質(zhì)結構預測等。
圖2. 人工智能在藥物篩選中的應用
1 藥物靶點(diǎn)識別
靶點(diǎn)是新藥研發(fā)的基礎，目前我們也發(fā)現了許多的藥物靶點(diǎn)，但是與未發(fā)現的藥物靶點(diǎn)相比，那么可能只是九牛一毛。而藥物靶點(diǎn)發(fā)現的過(guò)程一般也是費時(shí)費力的，所以我們如果能夠通過(guò)計算機提前預測靶點(diǎn)，這對于縮短靶點(diǎn)的發(fā)現時(shí)間是至關(guān)重要的。
Kumari等人結合自助法采樣提升了隨機森林算法，并成功從非藥物靶點(diǎn)中區分出了藥物靶點(diǎn)。
2 活性化合物篩選
在人體內，藥物可以同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)，而作用在非靶向受體時(shí)，就可能會(huì )產(chǎn)生一定的副作用。所以我們需要對化合物進(jìn)行篩選，從而篩選出在特定靶點(diǎn)上生物活性高的化合物。而人工智能可以加快我們的篩選速度，進(jìn)而加快藥物的研發(fā)進(jìn)程，使產(chǎn)品更快地用于患者。
3 化合物性質(zhì)預測
藥物研發(fā)中影響成敗的一個(gè)重要因素就是選擇具有優(yōu)良性質(zhì)的化合物，特別是有關(guān)于生物利用度、生物活性以及**等相關(guān)性質(zhì)。很多藥物臨床失敗都是由于藥物的理化性質(zhì)較差，所以藥物自身的性質(zhì)對于藥物能否成功通過(guò)臨床而上市是至關(guān)重要的。所以在藥物研發(fā)的早期階段就需要對其進(jìn)行詳細的理化性質(zhì)研究，而我們可以使用人工智能技術(shù)進(jìn)行藥物的吸收、不良反應、**等性質(zhì)的預測。例如：Newby等人構建決策樹(shù)模型用來(lái)預測化合物滲透性和溶解性在藥物口服吸收過(guò)程中的作用。
4 蛋白質(zhì)結構預測
蛋白質(zhì)的生物學(xué)機制由其編碼的一維氨基酸序列和三維的結構所決定。眾所周知，蛋白質(zhì)錯誤折疊在許多疾病中都很常見(jiàn)，包括II型糖尿病、阿爾茨海默癥、帕金森氏癥、亨廷頓氏癥和肌萎縮側索硬化癥等神經(jīng)退行性疾病。所以開(kāi)發(fā)能夠準確預測三維蛋白質(zhì)結構的方法，以幫助新藥發(fā)現和理解蛋白質(zhì)折疊疾病具有重要價(jià)值。由DeepMind開(kāi)發(fā)的AlphaFold是一個(gè)人工智能網(wǎng)絡(luò )，可用于根據蛋白質(zhì)的氨基酸序列確定蛋白質(zhì)的3D結構。
Beck等人開(kāi)發(fā)了一種基于深度學(xué)習的藥物-靶標相互作用預測模型，稱(chēng)為分子轉換器-藥物靶標相互作用（MT-DTI），用于根據靶蛋白的化學(xué)序列和氨基酸序列預測結合親和力，而不需要其結構信息。
5 精準醫療
根據統計，在失敗的臨床3期試驗中，其中57%的失敗是由于療效不足造成的，主要的因素是未能用正確的劑量、未能確定適當的目標患者群體。因此，精準醫學(xué)已成為醫藥行業(yè)藥物開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)。而我們可以使用人工智能工具來(lái)預測劑量以及確定治療受益較高的患者群體。
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人工智能在藥物研發(fā)中
的應用案例
美國硅谷公司Atomwise通過(guò)IBM超級計算機，在分子結構數據庫中篩選治療方法，評估出820萬(wàn)種藥物研發(fā)的候選化合物。2015年，Atomwise基于現有的候選藥物，應用人工智能算法，在不到一天時(shí)間內就成功地尋找出能控制埃博拉病毒的兩種候選藥物。
而目前多家醫藥巨頭公司也與一些Al公司加深合作，無(wú)不意味著(zhù)人工智能對于醫藥研發(fā)的重要性，下表為一些醫藥巨頭與Al公司的合作。
表1. 醫藥巨頭與Al公司合作案例
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結論
與傳統的藥物研發(fā)技術(shù)相比，通過(guò)人工智能方法篩選藥物更加地高效。常規的篩選過(guò)程我們可能動(dòng)輒需要花費幾個(gè)月時(shí)間，外加每個(gè)化合物上百元或幾百元的代價(jià)。在人工智能的幫助下，虛擬化合物幾天內可以篩選數十億個(gè)分子的文庫。而人工智能工具對于藥物理化性質(zhì)的預測也只需要短短的幾天。
圖3. 人工智能在新藥發(fā)現領(lǐng)域的市場(chǎng)規模（引自文獻5）
但當前階段，可用于人工智能挖掘的數據仍相對較少，需要生成足夠海量的數據才能更好地使用該技術(shù)。相信在不遠的將來(lái)，通過(guò)人工智能所研發(fā)的藥物，市場(chǎng)規模將會(huì )越來(lái)越大，人工智能將在醫藥研發(fā)領(lǐng)域大展拳腳！
參考文獻:
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[5]黃芳, 楊紅飛, 朱迅. 人工智能在新藥發(fā)現中的應用進(jìn)展[J]. 藥學(xué)進(jìn)展, 2021年45卷7期, 502-511頁(yè), CA, 2021.
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