調節釋放給藥系統能夠通過(guò)調節藥物的吸收或改變釋放部位，實(shí)現常規制劑不能實(shí)現的特殊臨床目的。

       設計恰當的調節釋放制劑的治療優(yōu)勢包括：

       提高藥物療效，降低毒副反應；

       使用方便，提高患者服藥順應性；

       優(yōu)化性能；

       篩選新的活性藥物或開(kāi)發(fā)新的臨床適應癥。

       改變釋放藥物是一項能夠改變治療藥物傳遞方式的技術(shù)或方法，通過(guò)對治療藥物成分進(jìn)行物理、化學(xué)、生物學(xué)改造，以獲得經(jīng)過(guò)臨床藥理實(shí)驗確定的預期血藥濃度。口服調節釋放制劑包括：延長(cháng)釋放（extended-release, ER）和延遲釋放（delayed-release, DR）產(chǎn)品。延遲釋藥劑型能夠在給藥一段時(shí)間連續釋放藥物，因此與普通劑型，如：溶液劑或速釋制劑相比減少了給藥頻率。

       口服調節釋放藥物制劑的設計目標是改變藥物在胃腸道的輸入（溶解/吸收）速率，以獲得預定的血藥濃度曲線(xiàn)。

       PART. 01

       常見(jiàn)的口服調節釋放制劑釋藥方式

       ① 延遲釋放（delayed-release）：如包腸溶衣；

       ② 定點(diǎn)或定時(shí)釋放（site-specific or timed release）：如結腸給藥；

       ③ 延長(cháng)釋放（extended-release）：如零級、一級、二階段釋放等；

       ④ 按程序釋放（programmed release）：如脈沖式、延遲、緩釋等。

       圖1. 口服調節釋藥曲線(xiàn)實(shí)例

       在這里為大家舉例介紹幾個(gè)已經(jīng)獲得臨床和商業(yè)成功的藥物調節釋放產(chǎn)品：

       ① Procardia® XL為硝苯地平零級釋放片，該產(chǎn)品不僅將一日三次的服藥方法減少為一日一次，同時(shí)明顯地提高了藥效和安全性的比率；

       ② Asacol® 和 Lialda™ 為美沙拉嗪延遲釋藥片劑，其能在回腸或結腸末端釋放美沙拉嗪，用于潰瘍性結腸炎的治療。

       下面我們來(lái)看看常見(jiàn)的口服緩釋給藥系統有哪些？

       表1. 市場(chǎng)上常見(jiàn)的口服緩釋給藥系統

       1 骨架型制劑

       骨架型制劑中，活性藥物（如晶體、無(wú)定形、少數以分子分散體形式）與控速材料及其它惰性成分均勻混合。骨架型制劑中藥物通過(guò)擴散或溶蝕釋放。根據控速材料的特點(diǎn)，骨架型制劑可分為以下兩類(lèi)：a. 親水型；b. 疏水型。

       從應用的角度考慮，前一種骨架型制劑中控釋材料由水不溶性且或/和吸水可溶脹材料組成，后一種由水不溶性且低溶脹性的材料組成。

       a 親水型骨架制劑

       以聚合物為載體的藥物傳遞系統，該系統中藥物釋放涉及兩種競爭機理，Fickian擴散釋放和自由擴散釋放。主要的控速材料為親水型聚合物，該聚合物吸水后快速溶脹且能在制劑表面形成凝膠層。通過(guò)黏性凝膠層的擴散不是釋藥的唯一途徑，聚合物鏈的松弛導致骨架溶蝕有助于藥物的整體釋放。哪一種釋藥方式對藥物釋放起主要作用由特定藥物的性質(zhì)和骨架組成決定。

       b 疏水型骨架制劑

       為臨床上最早使用的調節釋放制劑。但是疏水型骨架制劑不適合作為難溶性藥物的載體，因為骨架中的藥物濃度梯度太低，不足以使藥物在預期的胃腸道轉運時(shí)間內釋放。

       圖2. 親水和疏水骨架系統及各自釋放步驟

       2 儲庫型聚合物制劑

       典型的儲庫型制劑是將含有固體藥物或高濃度藥物溶液的片芯，用控釋材料包薄膜衣制備而成的。這種劑型中，能夠有效地限制藥物釋放的唯一構造是包裹藥物儲庫的高分子衣膜。

       常見(jiàn)的調節釋放儲庫型口服制劑，包括高分子包衣微丸或片劑、裝有各種內容物的膠囊劑（微粒、微球或納米粒）等常見(jiàn)制劑。高分子包衣膜通常包括親水劑或添加物組成（例如，第二種高分子材料、表面活性劑或增塑劑等），這種高分子包衣膜為多孔衣膜，為藥物從儲庫向外界溶劑擴散提供預定的阻力。該阻力因膜厚度、以及在特定環(huán)境中膜和可溶性物質(zhì)的特性的不同而不同。在實(shí)際應用中，藥物從包衣劑型中釋放的機理可歸納為：

       ① 藥物通過(guò)溶出介質(zhì)填充的毛細血管網(wǎng)狀結構轉運（K=1）

       ② 藥物通過(guò)水化溶脹膜層轉運

       ③ 藥物通過(guò)包衣膜上的裂縫、微孔等釋放（K=1）

       首選的儲庫型制劑常由許多包衣單元組成，如微丸、微球和小型片。

       3 滲透泵型控釋制劑

       滲透泵型控釋制劑與儲庫型制劑類(lèi)似，但其中含有滲透促進(jìn)劑，滲透促進(jìn)劑能夠吸收周?chē)橘|(zhì)中的水分使其通過(guò)半透膜。這種劑型也被稱(chēng)為初級（單室）滲透泵。該制劑中的活性物質(zhì)的釋放受半透膜控制，水分可以自由通過(guò)半透膜。藥物以制劑內部產(chǎn)生的滲透壓為動(dòng)力從制劑上的小孔中釋放出來(lái)。釋藥孔的大小應有一點(diǎn)范圍，以防止藥物釋放過(guò)快，同時(shí)可以降低體系內的流體靜壓力，流體靜壓力能降低滲透壓也能改變制劑的體積。

       在口服制劑研發(fā)過(guò)程中，常見(jiàn)的兩種滲透泵型制劑為單室初級滲透泵制劑和雙室滲透泵（如推-拉型滲透泵（Push-Pull®）和推-棒型滲透泵（Push-Stick®））。

       圖3. 不同類(lèi)型滲透泵圖示

       PART. 02

       其他口服調節釋放制劑

       1 腸道釋藥

       腸道釋藥是指藥物延遲釋放至藥物制劑經(jīng)過(guò)胃進(jìn)入胃腸道。一系列處方工藝已經(jīng)成功地用于延遲藥物釋放，包括單一或多單元包衣制劑、膠囊制劑或滲透泵。最早的用于延遲藥物釋放的理化方法是將制劑包腸溶衣，腸溶衣能夠作為控制藥物在消化系統定位釋放的阻礙層。

       能夠阻止藥物在胃中釋放的腸溶包衣材料多為酸性聚合物，因此其在酸性條件下穩定或不溶。制劑抵達小腸后，腸溶衣能夠在胃腸道pH條件下快速溶解，如圖4所示。例如：對胃有刺激性的藥物阿司匹林就是制劑包腸溶衣，藥物只有在到達小腸才釋放。

       圖4. 不同類(lèi)型延遲釋藥系統及其釋藥過(guò)程舉例

       2 結腸釋藥

       胃腸道內結腸靶向給藥系統已經(jīng)引起人們的關(guān)注，對于某些藥物有明顯的治療優(yōu)勢，如通過(guò)減少全身藥物副作用發(fā)生率和降低給藥劑量，對結腸局部病變（如潰瘍性結腸炎、腸易激綜合征）進(jìn)行有效治療。結腸給藥系統本質(zhì)上屬于延時(shí)給藥制劑，該劑型在大腸部位立即或緩釋釋藥藥物。

       對于最 佳的結腸給藥制劑，活性藥物在胃腸道較上端環(huán)境中不釋放，直至在最接近結腸部位釋放藥物。考慮到結腸獨特的釋藥環(huán)境（pH、轉運時(shí)間、壓力或微生物），各種方法和技術(shù)用于結腸定位給藥制劑的研究。其中包括采用pH敏感或緩慢溶蝕型聚合物包衣制劑，溶脹型或滲透泵型延遲釋放制劑、使用能夠被結腸內菌群降解的藥物載體。

       3 脈沖釋藥

       脈沖式釋藥總的來(lái)說(shuō)是指定時(shí)間突然釋放總載藥量的一部分，隨后間隔一段時(shí)間不釋放藥物或釋放很少的藥物（停滯期），釋藥與不釋藥過(guò)程交替進(jìn)行的一種給藥模式。口服脈沖式釋藥制劑為口服給藥后按一定模式暴釋給藥的制劑。

       在調節釋放制劑領(lǐng)域，這類(lèi)非單一釋藥和多種載藥量制劑釋藥規律已經(jīng)得到認可且被證明可能帶來(lái)特定的臨床益處：

       ① 優(yōu)化時(shí)辰治療；

       ② 模擬內分泌生理模型；

       ③ 為產(chǎn)生耐受性的藥物提供最 佳治療方案，恒定的藥物濃度會(huì )導致受體下調。

       4 雙相釋藥

       非單一緩釋制劑中，雙相釋藥模式最常應用于避免維持恒定的血藥濃度。這種設計的常規依據包括：

       ① 通過(guò)在緩釋制劑中增加速釋部分使得制劑迅速起效；

       ② 對于時(shí)辰治療藥物，緩釋制劑中結合延遲釋藥部分，優(yōu)化給藥時(shí)間表；

       ③ 產(chǎn)生血藥濃度波動(dòng)，避免或減弱由于藥物持續暴露于受體部位而產(chǎn)生的明顯的耐受性；

       ④ 克服與非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)首過(guò)效應、特異藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)有關(guān)的問(wèn)題，這些問(wèn)題能夠導致生物利用度降低或改變藥物與代謝物的比率。

       例如，目前市場(chǎng)上出現的雙相釋藥制劑有維拉帕米、地爾硫?、硝苯地平以及利地靈等。

       PART. 03

       總結

       利用調節釋放技術(shù)是實(shí)現預期的臨床成效的最關(guān)鍵因素，包括確定臨床依據和了解藥物特性。一個(gè)商業(yè)上切實(shí)可行的調節釋放制劑，其成功設計取決于候選藥物的理化性質(zhì)、生物制藥學(xué)性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)以及生物學(xué)性質(zhì)，而不依賴(lài)特殊的釋藥技術(shù)。但是沒(méi)有萬(wàn) 能的釋藥技術(shù)，對于具有適合制備調節釋放制劑性質(zhì)的化合物，不同的釋藥技術(shù)通常都可以采用。因此，依據技術(shù)條件、實(shí)際條件、開(kāi)發(fā)性和商業(yè)價(jià)值，選擇釋藥技術(shù)更為重要。

       參考文獻

       [1] Qiu, Y(2007). Design and Evaluation of Oral Modified-Release Dosage Forms Based on Drug Property and Delivery Technology.

       [2] Eichel, H.J, Massmann, B.D & Cobb, Jr., J.E. Delayed, sustained-released diltiazem pharmaceutical preparation. US Patent 5 529 790.

       [3] 固體口服制劑的研發(fā)-藥學(xué)理論與實(shí)踐