近兩年，受COVID-19刺激，整個(gè)制藥行業(yè)表現強勁，并取得迅猛發(fā)展。近日，FierceBiotech發(fā)布了2021年研發(fā)投入最多的十大制藥企業(yè)名單。

       從榜單來(lái)看，羅氏依然是研發(fā)投入最大的藥企，其研發(fā)投入達161億美元。這個(gè)數據有多恐怖，我們可以拉出恒瑞醫藥的研發(fā)投入與之做個(gè)簡(jiǎn)單的對比，2018年到2020年恒瑞醫藥的研發(fā)投入分別是26.70億元、38.96億元、49.89億元，2021年恒瑞醫藥前三季度累計投入研發(fā)資金41.42億元，占營(yíng)業(yè)收入的比重達到20.5%。雖然研發(fā)占收入比重已與羅氏相當，但是從研發(fā)金額的絕 對 值來(lái)看恒瑞醫藥仍難望其項背。我們也應清楚地認識到我國的創(chuàng )新藥與國外相比僅僅是剛剛起步，未來(lái)還有很大成長(cháng)空間。

       位居榜單前三的另外兩家企業(yè)分別是強生和輝瑞，他們在新冠肺炎病毒**、治療藥物上投入巨大，且得到了豐厚的回報。輝瑞在2021年研發(fā)投入增長(cháng) 47%，達138 億美元，而且今年很可能會(huì )有同樣的增長(cháng)幅度。相應地，輝瑞在2021 年的銷(xiāo)售額達到813 億美元，其中 370 億美元來(lái)自 COVID-19 ** Comirnaty。

       表1 2021年全球研發(fā)投入TOP ⑩制藥企業(yè)（數據來(lái)源：FierceBiotech）

       TOP 01羅氏

       2021年研發(fā)投入161億美元

       羅氏已多次位列研發(fā)投入TOP榜榜首。

       2021年，羅氏增加了對晚期腫瘤領(lǐng)域和神經(jīng)科學(xué)項目的研發(fā)投入。根據羅氏最近公布的年報，有11個(gè)處于3期臨床的項目，其中6款為潛在的癌癥療法，4款為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的創(chuàng )新療法。在這些療法里，抗TIGIT抗體tiragolumab，選擇性雌激素受體降解劑giredestrant、抗淀粉樣蛋白β抗體 gantenerumab 和 BTK 抑制劑 fenebrutinib備受關(guān)注。

       當然，羅氏在研發(fā)方面的投資也迎來(lái)了不錯的回報。2021 年，羅氏在中國、歐洲和日本獲得了六項 FDA 批準（其中一半是在腫瘤學(xué)領(lǐng)域）以及 27 項重要授權。2022年羅氏的Vabysmo又被FDA批準用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性。

       另外，羅氏還在診斷、數字項目、COVID-19、血液篩查及阿爾茨海默病方面也增加了部分投入。

       TOP 02強生

       2021年研發(fā)投入147億美元

       強生今年的排名上升了一位。盡管與2020年相比，強生的研發(fā)支出增加了21%，但是由于COVID-19 **和公司的其他產(chǎn)品銷(xiāo)售收入增加，強生的研發(fā)投入占收入的比例僅增加了一個(gè)百分點(diǎn)。

       強生有望推出另一款**，其呼吸道合胞病毒（RSV）**2期臨床試驗顯示，在預防 65 歲及以上成年人與 RSV 相關(guān)的下呼吸道疾病方面有效性達到80%。

       除**之外，強生也布局了腫瘤相關(guān)的治療項目。2021 年 12 月，楊森向 FDA 提交了一份針對復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的現成 T 細胞療法的申請。今年3月，楊森與傳奇生物聯(lián)合開(kāi)發(fā)的BCMA CAR-T療法Carvykti（cilta-cel）已獲得FDA的批準。

       但也并非一帆風(fēng)順，強生在bermekimab 的研發(fā)的過(guò)程中就經(jīng)歷了不小的坎坷。2019年強生從XBiotech收購了該藥物，用于治療特應性皮炎和化膿性汗腺炎，但是針對前一個(gè)適應癥的研究已停止，使公司損失超過(guò)6億美元。

       TOP 03輝瑞

       2021年研發(fā)投入138億美元

       2021年輝瑞的新冠相關(guān)產(chǎn)品銷(xiāo)售總額達到368.57億美元，占公司全年營(yíng)收 45.34%，且在全球新冠相關(guān)產(chǎn)品銷(xiāo)售中分得最大份額（42.87%），其中mRNA 新冠**銷(xiāo)售額達367.81億美元，成為 2021 年度銷(xiāo)售額最大的產(chǎn)品。受益于新冠**Comirnaty和新冠口服藥物Paxlovid，2022年輝瑞可以預見(jiàn)仍然是最 大的贏(yíng)家。

       在其他領(lǐng)域，輝瑞正在通過(guò)收購擴大其管線(xiàn)，公司優(yōu)先考慮已經(jīng)進(jìn)入臨床后期的項目，以便可以迅速將這些產(chǎn)品推向市場(chǎng)獲取利潤。輝瑞還在研究用于癌癥治療的下一代 CDK 抑制劑，旨在克服乳腺癌治療的耐藥性問(wèn)題。目前輝瑞已經(jīng)開(kāi)展了四項針對不同階段乳腺癌的項目，其中三個(gè)是新分子，還有一個(gè)是Ibrance 與ARV-471 的藥物組合。另外輝瑞與Valneva公司正在合作開(kāi)發(fā)一種萊姆病**，該**的中期數據也非常的樂(lè )觀(guān)。

       TOP 04默沙東

       2021年研發(fā)投入122億美元

       2021年的最后幾天默沙東的新冠口服藥物molnupiravir獲得FDA 緊急授權，默沙東預計該藥物今年的銷(xiāo)售額將在50億至60億美元之間，這大約是該公司2021年研發(fā)投入的一半。

       另外，默沙東的重磅抗腫瘤藥物Keytruda，獨占了 PD-1/PD-L1 類(lèi)藥物市場(chǎng)半壁江山，2021年銷(xiāo)售收入 171.86 億美元，實(shí)現了18%的強勁增長(cháng)。目前獲批適應癥已超過(guò) 40 項，廣泛覆蓋多癌種的一線(xiàn)、二線(xiàn)及后線(xiàn)療法等，且仍在持續拓展應用范圍。

       但默沙東在治療HIV藥物的研發(fā)路上遭遇了許多挫折。去年11月，默沙東暫停了 MK-8507 的開(kāi)發(fā)，三周之后默沙東又停止了islatravir 的兩項 3 期臨床試驗的注冊。更加糟糕的是，默沙東和吉利德暫停了lenacapavir+islatravir每周一次口服方案的2期臨床試驗。2022年默沙東似乎也不太順利，盡管gefapixant在日本獲批用于治療慢性咳嗽，但是在FDA遭到了否決。

       TOP 05百時(shí)美施貴寶

       2021年研發(fā)投入113億美元

       相較于2020年，百時(shí)美施貴寶在研發(fā)投入榜單上的排名下降了一位，但是該公司2021年在研發(fā)上取得兩項重大進(jìn)展。FDA于 2021 年 2 月批準Breyanzi 用于某些類(lèi)型的大 B 細胞淋巴瘤。一個(gè)月后FDA批準了Abecma用于已接受至少四線(xiàn)治療的多發(fā)性骨髓瘤患。

       與一些擁有 COVID-19 抗體和**的大型制藥公司相比，百時(shí)美施貴寶尚未獲得 SARS-CoV-2 相關(guān)項目的批準。腫瘤業(yè)務(wù)仍然是百時(shí)美施貴寶收入的支柱，自 2019 年底收購新基后，Revlimid （來(lái)那度胺）、Opdivo（納武利尤單抗）、Pomalyst（泊馬度胺）成為 BMS 抗腫瘤藥業(yè)務(wù)三大支柱，總計銷(xiāo)售額超過(guò) 236 億美元，占據 BMS 腫瘤相關(guān)業(yè)務(wù)總營(yíng)收的78.4%。

       目前BMS 正在細胞療法方面加倍投入，兩款 CAR-T 產(chǎn)品 Breyanzi（anti-CD19 CAR-T）和 Abecma（anti-BCMA CAR-T）分別實(shí)現營(yíng)收 0.87 億、1.64 億美元，或將成為公司新的增長(cháng)引擎。

       TOP 06阿斯利康

       2021年研發(fā)投入97億美元

       阿斯利康2021年研發(fā)投入排名第六，在去年跌出榜單前十之后，阿斯利康將其研發(fā)投入增加了62%。這些投入主要集中在 COVID-19藥物開(kāi)發(fā)和晚期腫瘤臨床試驗。

       2021年，阿斯利康的COVID-19**Vaxzevria和抗SARS-CoV-2抗體組合Evusheld，取得了40億美元的銷(xiāo)售收入。阿斯利康還布局了一系列新分子的后期研究，包括選擇性雌激素受體降解劑camizestrant、檢查點(diǎn)抑制劑 Imfinzi 和抗體藥物偶聯(lián)藥物Enhertu和datopotamab deruxtecan。目前，阿斯利康研發(fā)管線(xiàn)中的 3 期腫瘤學(xué)試驗數量多達 17 項，高于一年前的 13 項。

       TOP 07諾華

       2021年研發(fā)投入90億美元

       諾華抗腫瘤藥種類(lèi)繁多，但尚無(wú)重磅拳頭產(chǎn)品。經(jīng)典產(chǎn)品呈穩定增長(cháng)趨勢，2021 年銷(xiāo)售額前三的品種為 Taslgna（尼洛替尼），營(yíng)收 20.60 億美元；Tafinlar+mekinist（達拉菲尼+曲美替尼）銷(xiāo)售額為 16.93 億美元；Jakavi（磷酸蘆可替尼）營(yíng)收 15.95億美元。

       目前諾華正在開(kāi)發(fā)一種一次性基因療法 GT005，用于治療地理萎縮，目前已經(jīng)進(jìn)行了三項臨床試驗，包括兩項2期試驗。

       諾華在去年以8億美元的預付款收購了Gyroscope Therapeutics，還與中國生物技術(shù)公司百濟神州合作，獲得TIGIT蛋白抑制劑項目的授權，目前處于肺癌的3期臨床。去年12月份，與比利時(shí)大型制藥公司UCB合作，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化 UCB 的帕金森氏癥候選藥物，該藥物目前處于臨床2期。

       TOP 08葛蘭素史克

       2021年研發(fā)投入72億美元

       葛蘭素史克在2021年有兩個(gè)新藥獲批，分別是PD-1藥物Jemperli（適用于治療患有錯配修復缺陷 (dMMR) 復發(fā)或晚期子宮內膜癌的成年患者）和HIV治療藥物Cabenuva。Cabenuva是全球首 個(gè)獲批的長(cháng)效、可注射HIV治療方案。

       但是，在 COVID-19**的競爭中，葛蘭素史克落后于輝瑞和強生公司。作為世界上做大的**制造商之一，葛蘭素史克開(kāi)發(fā)的新冠**直到2022年才達到關(guān)鍵里程碑。在2022年2月23日披露的3期臨床試驗顯示與賽諾菲合作的COVID-19 **omicron的保護效率達到58%，目前正在與美國和歐洲的監管機構進(jìn)行溝通。

       TOP 09艾伯維

       2021年研發(fā)投入71億美元

       艾伯維和去年一樣保持在第九的位置，而且其研發(fā)支出占總收入的比例在榜單中最少，僅為12%。

       2021年艾伯維進(jìn)行了多項合作與并購。其中收購TeneoOne使艾伯維進(jìn)入了治療多發(fā)性骨髓瘤的賽道，獲得BCMA/CD3 的雙特異性抗體TNB-383B，該藥物中期結果取得79%的客觀(guān)緩解率 (ORR) ，以及 29% 的完全緩解 (CR)。

       與Regenxbio 合作是艾伯維另一項關(guān)鍵交易，該公司專(zhuān)注于一次性基因治療慢性視網(wǎng)膜疾病，包括糖尿病視網(wǎng)膜病變和黃斑變性。此外艾伯維還擴大了與 Calico的合作，開(kāi)發(fā)治療老年疾病的療法，如神經(jīng)退行性疾病和癌癥。

       TOP ⑩禮來(lái)公司

       2021年研發(fā)投入70億美元

       目前禮來(lái)有兩款重磅潛力藥物，分別是donanemab（針對阿爾茲海默癥）和tirzepatide（針對2型糖尿病）。

       Donanemab是靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體，已在2期臨床試驗中達到主要終點(diǎn)。除了donanemab，禮來(lái)還在開(kāi)發(fā)solanezumab用于治療阿爾茲海默癥，但是該藥進(jìn)展緩慢，前景尚不確定。

       禮來(lái)新一代非共價(jià)BTK抑制劑pirtobrutinib也展現了不錯的前景，目前正在進(jìn)行多項臨床研究。在免疫學(xué)方面，禮來(lái)正在準備向FDA 提交mirikizumab治療潰瘍性結腸炎的申請。