在諾華針對脊髓性肌萎縮癥（SMA）的研發(fā)過(guò)程中，除了Zolgensma還有Branapam（LMI070）。Branaplam是一種小分子RNA剪接調節劑，最初旨在增強SMN2基因的剪接以治療脊髓性肌萎縮癥。在試驗失敗后，諾華將其研究轉移到測試該藥物對亨廷頓病（HD）的治療中。
近日，諾華研究人員發(fā)現，在對HD患者進(jìn)行Branaplam給藥后，檢測了患者的成纖維細胞（皮膚細胞），亨廷頓mRNA及突變亨廷頓蛋白水平都明顯降低。
目前諾華正在對早期明顯HD患者進(jìn)行IIb期試驗評估，該研究一方面是確定Branaplam對成人安全且耐受，另一方面是測試Branaplam能否將患者腦脊液中突變亨廷頓蛋白降低到減緩疾病的水平。
亨廷頓病是一種破壞性神經(jīng)退行性疾病，由亨廷頓基因第一個(gè)外顯子中的CAG重復引起，這種突變會(huì )產(chǎn)生有缺陷的突變亨廷頓蛋白，聚集導致腦細胞死亡，進(jìn)而引起認知、**和運動(dòng)障礙，導致患者不自主的抽搐或扭動(dòng)，也稱(chēng)舞蹈病。HD屬于遺傳病，最終是致命的，目前唯一的治療方法只是控制癥狀。
RNA可變剪接是調節基因表達和產(chǎn)生蛋白質(zhì)組多樣性的重要機制，Branaplam藥物對亨廷頓基因的剪接調節，通過(guò)拼接一個(gè)標記RNA降解的外顯子，降低亨廷頓基因和突變蛋白的表達。野生型亨廷頓蛋白對神經(jīng)保護具有作用，失去它可能使患者易受突變亨廷頓蛋白的**影響，因此準確的RNA剪接定位至關(guān)重要。
作為口服小分子的Branaplam能夠在患者關(guān)鍵大腦區域廣泛分布，從而達到更好的療效、擁有更大的劑量靈活性，可以在亨廷頓蛋白降低過(guò)多時(shí)調低藥物劑量。另外，對于亨廷頓病這種病程緩慢的神經(jīng)退行性疾病，亨廷頓突變蛋白在臨床癥狀出現前幾年就已經(jīng)表達。
為此，諾華做出了不繼續開(kāi)發(fā)Branaplam針對SMA適應癥的決定，但單獨降低亨廷頓蛋白是否足以對疾病有效還有待確定，仍然需要在臨床上證實(shí)。
與諾華的HD研究進(jìn)展相比，2021年3月，由于未能顯示出比安慰劑更高的療效且在更頻繁給藥時(shí)導致更差結果，羅氏和Ionis Pharmaceuticals終止了HD治療藥物tominersen的III期研究。此外，WAVE Life Sciences也因為沒(méi)有到達靶點(diǎn)產(chǎn)生治療效果而擱置了其兩款反義寡核苷酸（ASO）候選藥物。
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