在諾華針對脊髓性肌萎縮癥（SMA）的研發(fā)過程中，除了Zolgensma還有Branapam（LMI070）。Branaplam是一種小分子RNA剪接調節(jié)劑，最初旨在增強SMN2基因的剪接以治療脊髓性肌萎縮癥。在試驗失敗后，諾華將其研究轉移到測試該藥物對亨廷頓病（HD）的治療中。
近日，諾華研究人員發(fā)現(xiàn)，在對HD患者進行Branaplam給藥后，檢測了患者的成纖維細胞（皮膚細胞），亨廷頓mRNA及突變亨廷頓蛋白水平都明顯降低。
目前諾華正在對早期明顯HD患者進行IIb期試驗評估，該研究一方面是確定Branaplam對成人安全且耐受，另一方面是測試Branaplam能否將患者腦脊液中突變亨廷頓蛋白降低到減緩疾病的水平。
亨廷頓病是一種破壞性神經(jīng)退行性疾病，由亨廷頓基因第一個外顯子中的CAG重復引起，這種突變會產生有缺陷的突變亨廷頓蛋白，聚集導致腦細胞死亡，進而引起認知、**和運動障礙，導致患者不自主的抽搐或扭動，也稱舞蹈病。HD屬于遺傳病，最終是致命的，目前唯一的治療方法只是控制癥狀。
RNA可變剪接是調節(jié)基因表達和產生蛋白質組多樣性的重要機制，Branaplam藥物對亨廷頓基因的剪接調節(jié)，通過拼接一個標記RNA降解的外顯子，降低亨廷頓基因和突變蛋白的表達。野生型亨廷頓蛋白對神經(jīng)保護具有作用，失去它可能使患者易受突變亨廷頓蛋白的**影響，因此準確的RNA剪接定位至關重要。
作為口服小分子的Branaplam能夠在患者關鍵大腦區(qū)域廣泛分布，從而達到更好的療效、擁有更大的劑量靈活性，可以在亨廷頓蛋白降低過多時調低藥物劑量。另外，對于亨廷頓病這種病程緩慢的神經(jīng)退行性疾病，亨廷頓突變蛋白在臨床癥狀出現(xiàn)前幾年就已經(jīng)表達。
為此，諾華做出了不繼續(xù)開發(fā)Branaplam針對SMA適應癥的決定，但單獨降低亨廷頓蛋白是否足以對疾病有效還有待確定，仍然需要在臨床上證實。
與諾華的HD研究進展相比，2021年3月，由于未能顯示出比安慰劑更高的療效且在更頻繁給藥時導致更差結果，羅氏和Ionis Pharmaceuticals終止了HD治療藥物tominersen的III期研究。此外，WAVE Life Sciences也因為沒有到達靶點產生治療效果而擱置了其兩款反義寡核苷酸（ASO）候選藥物。
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