勃林格殷格翰和禮來(lái)公司（紐約證券交易所代碼：LLY）近日宣布，在 III 期 EMPULSE 試驗中，與安慰劑治療相比，因急性心力衰竭住院的成人患者在病情穩定后、出院前服用恩格列凈，其在90 天內獲得臨床益處的可能性要高 36% 。臨床獲益由主要復合終點(diǎn)反映，包括全因死亡率、心力衰竭事件的頻率、首次發(fā)生心力衰竭事件的時(shí)間以及通過(guò)堪薩斯城心肌病問(wèn)卷總癥狀評分 (KCCQ-TSS) 評估的癥狀。該研究結果于近期發(fā)表于《Nature Medicine》雜志，并已在2021年美國心臟協(xié)會(huì )的科學(xué)會(huì )議上發(fā)布。[1],[2]

       “心力衰竭患者住院后的頭幾個(gè)月是一個(gè)特別脆弱的時(shí)期，”荷蘭格羅寧根大學(xué)醫學(xué)中心心臟病學(xué)教授、 EMPULSE 首席研究員 Adriaan Voors 說(shuō)。 “目前心衰住院患者的預后很差，這意味著(zhù)迫切需要能改善住院患者臨床管理的療法，以預防再次住院或死亡。與安慰劑治療相比，恩格列凈帶來(lái)的顯著(zhù)臨床獲益將加深我們對早期出院階段心力衰竭患者治療的理解。”

       在美國和歐洲每年超過(guò)一百萬(wàn)患者因心力衰竭住院，是患者住院的主要原因。根據美國國家再入院數據庫數據，因心力衰竭入院的患者預后不佳，2010 年至 2017 年間，超過(guò) 30% 的患者在 90 天內再次入院。[3]

       恩格列凈的總體臨床獲益在新發(fā)或既往、伴或不伴糖尿病、射血分數保留或降低的心力衰竭患者中一致。[1]在探索性次要終點(diǎn)中，與使用安慰劑相比，使用恩格列凈使得KCCQ-TSS評分從基線(xiàn)到第90天顯著(zhù)提高4.5 分。[1]

       EMPULSE 臨床研究的安全性結果與恩格列凈已確立的安全性一致。研究人員報告的恩格列凈組急性腎功能衰竭率為 7.7%，安慰劑組為 12.1%，兩組低血糖發(fā)生率相似（恩格列凈組為 1.9%，安慰劑組為 1.5%）。容量不足發(fā)生率分別為 12.7% 和 10.2%。[1]

       “EMPULSE 臨床試驗表明，因急性心力衰竭住院的成人患者，病情穩定后在標準治療基礎上使用恩格列凈治療，與使用安慰劑相比，更有可能在死亡率、住院和生活質(zhì)量的方面獲得改善。此外，KCCQ-TSS 評分的均值增加表明患者自我報告的癥狀負擔總體上有所改善，”勃林格殷格翰公司副總裁、心血管代謝醫學(xué)負責人 Waheed Jamal 醫學(xué)博士說(shuō)。“這些數據顯示了對于新發(fā)和既往患有心力衰竭疾病患者的臨床益處，為患有這種疾病的廣泛成人患者提供了支持。”

       “EMPULSE臨床研究結果為我們的EMPOWER 項目提供了越來(lái)越多的臨床證據，以支持恩格列凈在心臟、腎 臟和代謝系統的一系列疾病中的潛在作用，”禮來(lái)公司產(chǎn)品開(kāi)發(fā)副總裁兼醫學(xué)博士 Jeff Emmick 說(shuō)。“在出院后易損期的臨床獲益和一致的安全性結果表明，在這段關(guān)鍵時(shí)期讓合適的患者在院內使用恩格列凈可以改善其預后。”

       該數據的發(fā)布緊隨于近期恩格列凈用于治療有癥狀的慢性心力衰竭成人患者適應癥上市申請在美國獲批之后。2021年，恩格列凈在歐盟和美國獲批用于治療射血分數降低的心力衰竭成人患者。[5],[6]目前歐美擴展的適應癥包括用于治療射血分數保留的心力衰竭患者，該患者人群此前沒(méi)有獲批的治療方案。

       此外，恩格列凈目前用于治療成人 2 型糖尿病患者。[4],[5],[6]一項關(guān)于恩格列凈用于心肌梗塞后（心臟病發(fā)作）高風(fēng)險心衰患者的心衰住院風(fēng)險和死亡率影響的研究正在進(jìn)行中。 恩格列凈目前也被研究用于治療慢性腎病。[7]

       關(guān)于EMPULSE臨床試驗

       EMPULSE 試驗是一項多中心、隨機、雙盲、為期 90 天的優(yōu)效性試驗，旨在評估與安慰劑相比，每天一次使用 10 mg 恩格列凈的臨床獲益、安全性和耐受性的影響，該臨床試驗在 530 名因急性心衰（新發(fā)或者失代償性的心力衰竭患者）入院后穩定期的患者中啟動(dòng)。主要終點(diǎn)：采用Win Ratio法評估臨床獲益情況，即治療 90 天后 KCCQ-TSS 測量的全因死亡率、心力衰竭事件頻率、首次心力衰竭事件發(fā)生時(shí)間和癥狀的復合終點(diǎn)。[8]

       Win Ratio評估了恩格列凈組的參與者比安慰劑組的參與者獲得更好臨床獲益的幾率；Win Ratio較高則表明恩格列凈具有更大的臨床益處。對于 EMPULSE臨床研究，患者按新發(fā)與失代償性慢性心力衰竭進(jìn)行分層。在每個(gè)層次中，將恩格列凈組中的每個(gè)人與安慰劑組中的每個(gè)人進(jìn)行比較。成功率由恩格列凈的成功總數除以失敗總數確定。主要終點(diǎn)的組成部分按照臨床重要性的順序進(jìn)行評估，因此死亡優(yōu)先于心力衰竭事件和癥狀。[1]

       關(guān)于EMPEROR心力衰竭研究

       聯(lián)盟開(kāi)發(fā)了EMPOWER項目，旨在探索恩格列凈對一系列心臟-腎 臟-代謝疾病的主要臨床心血管和腎 臟結局的影響。心腎代謝疾病是全球死亡的主要原因，每年導致的死亡病例高達2000萬(wàn)。[9] 通過(guò)EMPOWER項目，勃林格殷格翰和禮來(lái)正在努力增加對這些相關(guān)系統的認知，并開(kāi)發(fā)可提供綜合、多器官獲益的治療。EMPOWER由9項臨床試驗和2項真實(shí)世界研究組成，EMPEROR強化了聯(lián)盟對改善心臟-腎 臟-代謝疾病患者臨床治療結局的長(cháng)期承諾。臨床研究全球入組超過(guò)400,000位成人患者，EMPOWER是迄今為止針對SGLT2抑制劑開(kāi)展的最廣泛和最全面的臨床項目之一。

       關(guān)于心力衰竭

       心力衰竭是一種進(jìn)行性加重、導致虛弱并可能危及生命的疾病，當心臟不能供應足夠的血液循環(huán)以滿(mǎn)足身體對含氧血液的需求或需要增加血容量導致肺部和外周組織液體積聚（充血）時(shí)發(fā)生。[10],[11]心力衰竭是一種常見(jiàn)的疾病，累及全球6000萬(wàn)人，其發(fā)病率預計會(huì )隨著(zhù)人口老齡化而增加。心力衰竭在糖尿病患者中非常普遍， 然而大約一半的心力衰竭患者不伴有糖尿病。[12],[13]

       關(guān)于心臟-腎 臟-代謝疾病

       勃林格殷格翰和禮來(lái)希望能改變心臟-腎 臟-代謝疾病患者的治療方式，這是一組相互關(guān)聯(lián)的疾病，影響全球超過(guò)10億人，是死亡的主要原因。[11],[15]

       心血管、腎 臟和代謝系統相互關(guān)聯(lián)，在疾病譜中具有許多相同的風(fēng)險因素和病理途徑。一個(gè)系統的功能障礙可能會(huì )加速其它系統的發(fā)病，從而導致相關(guān)疾病的發(fā)展，如2型糖尿病、心血管疾病、心力衰竭和腎 臟疾病等相互關(guān)聯(lián)的疾病，進(jìn)而導致心血管死亡風(fēng)險增加。相反，一個(gè)系統的改善可以在其它系統中產(chǎn)生積極的影響。[14],[15],[16]

       通過(guò)我們的研究和治療，我們的目標是支持患者的健康，恢復相互關(guān)聯(lián)的心臟-腎 臟-代謝系統之間的平衡，并降低他們發(fā)生嚴重并發(fā)癥的風(fēng)險。作為對那些健康受到心臟-腎 臟-代謝疾病危害患者承諾的一部分，我們將繼續研究多學(xué)科治療方案，并將我們的資源集中在填補治療空白上。

       關(guān)于恩格列凈

       恩格列凈（商品名為歐唐靜? ）是一種口服、每日一次、高選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑，也是首 個(gè)在諸多國家的說(shuō)明書(shū)中包含降低心血管死亡風(fēng)險數據的2型糖尿病藥物。[4],[5],[6]

       關(guān)于勃林格殷格翰和禮來(lái)

       2011年1月，勃林格殷格翰公司和禮來(lái)制藥宣布達成合作協(xié)議，合作內容包括數類(lèi)降糖藥物的多個(gè)品種。基于不同的市場(chǎng)，雙方將選擇共同推廣或單獨推廣各自為此項合作所提供的藥物。這項合作整合了兩大專(zhuān)注于患者需求的全 球 領(lǐng) 先制藥公司的實(shí)力，通過(guò)攜手合作，兩家公司承諾致力于幫助糖尿病患者，并探索解決患者未滿(mǎn)足的醫療需求。評估恩格列凈對心力衰竭或慢性腎 臟疾病患者影響的臨床試驗已經(jīng)啟動(dòng)。

       References

       [1] Primary publication - TBC

       [2] Voors AA, Angermann CE, Teerlink JR, et al., for the EMPULSE Trial Investigators. Empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: the EMPULSE trial. Presented at the 2021 American Heart Association Scientific Sessions, Virtual; November 14, 2021. Late-breaking session 5.

       [3] Khan MS, Sreenivasan J, Lateef N, et al. Trends in 30- and 90-Day Readmission Rates for Heart Failure. Circ Heart Fail. 2021 Apr;14(4):e008335.

       [4] Jardiance? (empagliflozin) tablets. European Product Information, approved April 2020. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/jardiance-epar-product-information_en.pdf. Accessed: November 2021.

       [5] Jardiance? (empagliflozin) tablets, U.S. Prescribing Information. Available at: http://docs.boehringer-ingelheim.com/Prescribing%20Information/PIs/Jardiance/jardiance.pdf. Accessed: November 2021.

       [6] Jardiance? (Full Prescribing Information). Mexico; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; 2017.

       [7] ClinicalTrials.gov. EMPA-KIDNEY (The Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin). Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03594110. Accessed: November 2021.

       [8] ClinicalTrials.gov. A Study to Test the Effect of Empagliflozin in Patients Who Are in Hospital for Acute Heart Failure. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04157751. Accessed: November 2021.

       [9] GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980–2015: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016; 388(10053):1459–544.

       [10] American Heart Association. What is Heart Failure? Available at: https://www.heart.org/en/health-topics/heart-failure/what-is-heart-failure. Accessed: November 2021.

       [11] American Heart Association. Types of Heart Failure. Available at: https://www.heart.org/en/health-topics/heart-failure/what-is-heart-failure/types-of-heart-failure. Accessed: November 2021.

       [12] Kenny HC, Abel ED. Heart Failure in Type 2 Diabetes Mellitus. Circ Res. 2019;124(1):121–41.

       [13] Dunlay SM, Givertz MM, Aguilar D, et al. Type 2 Diabetes Mellitus and Heart Failure: A Scientific Statement From the American Heart Association and the Heart Failure Society of America. Circulation. 2019;140:e294–e324.

       [14] García-Donaire JA, Ruilope LM. Cardiovascular and Renal Links along the Cardiorenal Continuum. Int J Nephrol. 2011;2011:975782.

       [15] Leon BM, Maddox TM. Diabetes and cardiovascular disease: Epidemiology, biological mechanisms, treatment recommendations and future research. World J Diabetes. 2015;6(13):1246–58.

       [16] Thomas M, Cooper M, Zimmet P. Changing epidemiology of type 2 diabetes mellitus and associated chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2015;12:73–81.