基于同一個(gè)全球3期注冊研究，烏帕替尼緩釋片在國內獲得優(yōu)先審評和加速批準。

       說(shuō)起“AD”，人們往往想起的是阿爾茨海默病，但其實(shí)“AD”還代表著(zhù)另一種同樣讓患者飽受折磨的疾病——特應性皮炎（Atopic Dermatitis）。

       “瘙癢難忍夜不能寐，恨不得拿刀子在自己身上劃兩刀，因抓撓出現多處皮損，大夏天也把自己裹的緊實(shí)，不敢出去見(jiàn)人……”，作為皮膚頑疾，AD常常讓患者痛不欲生。這其中，反復發(fā)作的劇烈瘙癢和皮損更是導致患者社交障礙的“元兇”。

       長(cháng)期以來(lái)，為了給AD患者帶來(lái)更好、更安全、更便捷的治療選擇，全球醫學(xué)界一直在不斷攻關(guān)科研難題。

       在2022年開(kāi)年，我國AD患者就迎來(lái)了一個(gè)重磅好消息：

       截圖來(lái)源：NMPA官網(wǎng)

       日前，國家藥品監督管理局（NMPA）官網(wǎng)顯示，由全球生物制藥企業(yè)艾伯維研發(fā)的烏帕替尼緩釋片（upadacitinib）（商品名：瑞福®，Rinvoq）正式獲批，用于治療對其他系統治療（如激素或生物制劑）應答不佳或不適宜上述治療的成人和12歲及以上青少年的難治性、中重度特應性皮炎患者。

       作為一種選擇性JAK1抑制劑1，烏帕替尼每日口服一次，可有效快速止癢、高效清除皮損。烏帕替尼的到來(lái)，標志著(zhù)我國特應性皮炎從此邁入口服靶向治療的新時(shí)代。

       北京大學(xué)人民醫院皮膚科主任，中華醫學(xué)會(huì )皮膚性病學(xué)分會(huì )第十三屆主任委員張建中教授表示：“特應性皮炎會(huì )嚴重影響患者的日常生活，降低患者生活品質(zhì)，現有系統治療藥物在療效上仍有不盡如人意之處。作為治療中重度特應性皮炎的口服JAK抑制劑，烏帕替尼緩釋片的上市，為特應性皮炎患者的治療提供了更多選擇。”

       1天止瘙癢、2周皮損清除，16周皮損完全清除，烏帕替尼全球3期臨床數據令人矚目，患者有望快速回歸社交生活

       此次烏帕替尼的獲批是基于特應性皮炎領(lǐng)域截至目前規模最 大的全球3期注冊研究項目之一所提供的臨床數據2、3、4。

       該項目開(kāi)展3項關(guān)鍵性研究（Measure Up 1和2, AD Up），入組了2,500多例包括中國在內的患者，其中約有52%曾接受過(guò)系統性治療。

       這些研究在患有中度至重度AD的成人和12歲及以上兒童及青少年中評估了烏帕替尼單藥治療（Measure Up 1和2）以及與外用糖皮質(zhì)激素（AD Up）聯(lián)合治療，相較于安慰劑的有效性和安全性。

       在《柳葉刀》雜志發(fā)布的文章顯示：

       15mg和30mg烏帕替尼治療組的患者早在用藥后的第2天及第1天就分別觀(guān)察到瘙癢迅速改善；在用藥后的第一周，瘙癢獲得具有臨床意義的顯著(zhù)改善。

       烏帕替尼兩種劑量治療組的患者在用藥后的第2周便呈現顯著(zhù)的皮損改善；至第16周，兩種劑量治療組的患者都有更高比例達到EASI 75（皮疹嚴重程度指數改善達到至少75%）。同時(shí)，烏帕替尼兩種劑量都表現出更高水平的皮損清除應答率（EASI 90，皮疹嚴重程度指數改善達到至少90%和EASI 100 皮疹嚴重程度指數改善達到100%）。

       頭對頭研究對比生物制劑，烏帕替尼臨床優(yōu)勢更顯著(zhù)

       此外，作為新一代選擇性JAK抑制劑，烏帕替尼也與時(shí)下新興的生物制劑度普利尤單抗進(jìn)行了“頭對頭”的比較。根據《JAMA Dermatology》雜志發(fā)布的文章，一項關(guān)于烏帕替尼與度普利尤單抗治療中重度AD的頭對頭臨床研究結果顯示，每日服用一次30mg烏帕替尼與隔周注射一次300mg度普利尤單抗相比，呈現出快速止癢和更高效皮損清除的優(yōu)勢5：

       ● 止癢起效更快，效果更佳：

       在治療1周后，烏帕替尼治療組的患者瘙癢程度降低31.4%，而度普利尤單抗組降低8.8%；

       治療4周后，烏帕替尼治療組的患者瘙癢程度降低59.5%，而度普利尤單抗組降低31.7%；

       維持治療16周后，烏帕替尼治療組的患者瘙癢程度降低66.9%，而度普利尤單抗組降低49%。

       ● 皮損清除效果迅速、更優(yōu)：

       在治療第2周后，烏帕替尼治療組的患者相較于度普利尤單抗組，有更高的比例達到EASI 75（43.7% vs 17.5%）；

       在治療第16周后，烏帕替尼治療組的患者相較于度普利尤單抗組，有更高的比例達到EASI 75（71% vs 61%）；

       更可喜的是，有27.9%的患者在接受烏帕替尼治療16周以后，皮損達到完全清除（EASI 100），而度普利尤單抗組為7.6%。

       從患者的臨床結果來(lái)看，烏帕替尼對比現有的AD治療手段，具有快速止癢、更高效清除皮損的特點(diǎn)，甚至有些達到了“1天止瘙癢，2周止皮損，16周皮損完全清除”，這是之前患者不敢想象的結果。這也讓這些患者可以快速止癢和恢復皮膚狀況，回歸正常的工作和社交生活。

       從治療的便利性來(lái)看，口服藥物使得AD治療變得更為便捷和靈活。“畢竟不是每個(gè)患者都喜歡扎針，口服藥物能夠減少患者對注射治療的恐懼，而且也減少患者往返醫院治療的時(shí)間成本”，有相關(guān)皮膚科醫生對新浪醫藥表示。

       對此，全球3期注冊研究項目中國主要研究者——復旦大學(xué)附屬華山醫院皮膚科主任、上海市皮膚病研究所所長(cháng)徐金華教授也表示：“在3期臨床研究中，我們欣喜觀(guān)察到，有少部分患者當天就獲得瘙癢緩解，并且在更高標準的皮損清除終點(diǎn)EASI 90和EASI 100取得令人驚喜的結果。”

       備受監管機構肯定，烏帕替尼在國內實(shí)現全球同步臨床研究、同步遞交新藥申請，并且同步獲批

       基于同步開(kāi)展的全球多中心臨床研究的矚目數據和多項監管機構認可，此次烏帕替尼的獲批在中國更是實(shí)現幾乎全球同步遞交并獲得監管機構的批準。

       2020年10月，艾伯維向FDA提交了烏帕替尼治療成人和青少年中重度AD的上市申請。緊接著(zhù)于同年11月，艾伯維便在中國NMPA提交烏帕替尼的上市申請，隨后于2021年3月，烏帕替尼被我國CDE納入優(yōu)先審評6，正式開(kāi)啟“提速”模式。

       就在中國獲批前夕，1月14日，烏帕替尼該項適應癥剛于美國FDA獲批7。較早前2021年8月，烏帕替尼也于歐盟EMA獲批同一適應癥8。短短一年半時(shí)間， NMPA和FDA幾乎同步批準烏帕替尼上市。

       長(cháng)期以來(lái)，進(jìn)口創(chuàng )新藥在中國與全球同步申請且同步獲批較為少見(jiàn)，為何此次全球監管機構能夠為烏帕替尼的審批“提速”？

       毫無(wú)疑問(wèn)，新藥通過(guò)審批的關(guān)鍵因素在于創(chuàng )新藥物的臨床價(jià)值和臨床試驗結果。

       早在遞交上市申請前，烏帕替尼治療AD已于2018年1月獲得FDA授予的突破性治療認定9，并于2019年12月獲得英國藥品和保健品管理局授予的潛力創(chuàng )新藥物認定，其臨床價(jià)值可見(jiàn)一斑。

       而烏帕替尼全球3期大規模注冊研究項目所呈現的顯著(zhù)結果，也為其在特應性皮炎領(lǐng)域的應用提供了強而有力的臨床支撐，切實(shí)地滿(mǎn)足AD患者的治療需求。

       可以說(shuō)，烏帕替尼從被納入優(yōu)先審評到與實(shí)現全球同步獲批，充分體現了我國監管機構將滿(mǎn)足臨床需求的進(jìn)口創(chuàng )新藥盡快帶給患者的決心。

       烏帕替尼針對AD的全球3期研究項目中國主要研究者、浙江大學(xué)醫學(xué)院皮膚病學(xué)主任醫師、國際皮膚炎癥和銀屑病聯(lián)盟的科學(xué)委員會(huì )委員鄭敏教授表示：“2022年1月美國FDA剛剛批準烏帕替尼緩釋片治療中重度的特應性皮炎患者。基于同一個(gè)全球3期注冊研究，烏帕替尼緩釋片在國內獲得優(yōu)先審評和加速批準。這不僅僅基本實(shí)現了全新JAK抑制劑的全球同步獲批，也讓中國患者能夠同步獲益。”

       基于選擇性JAK1抑制劑作用機制，烏帕替尼的臨床應用前景廣闊

       作為目前全球醫學(xué)界最有前景的靶點(diǎn)之一，JAK家族是一類(lèi)非受體酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種亞型，它們在多種I型和II型細胞因子受體的信號級聯(lián)中具有重要的作用，由JAK介導的信號通路與細胞增殖、分化、凋亡以及炎癥等過(guò)程有關(guān)。

       其中JAK1在免疫介導的疾病的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，這使得JAK1抑制劑有潛力治療多種疾病。

       烏帕替尼正是由艾伯維發(fā)現和開(kāi)發(fā)的一種選擇性JAK1抑制劑。

       《中國特應性診療指南（2020版）》 中提及烏帕替尼作為選擇性JAK1抑制劑，對成人中重度特應性皮炎顯示出較好療效。從作用機制來(lái)看，烏帕替尼通過(guò)結合細胞膜受體下游的JAK1，可全面阻斷與AD相關(guān)通路的信號轉導，因此對AD的炎癥抑制更充分10、11、12、13、14。

       同時(shí)，烏帕替尼能夠選擇性抑制JAK1，即通過(guò)減少對其他JAK亞型的抑制，有效避免阻斷其他信號通路所造成的不良反應15。得益于這一獨特的作用機制，烏帕替尼在美國和歐洲獲批類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、活動(dòng)性銀屑病關(guān)節炎、特異性皮炎等多個(gè)適應癥16、17，且在長(cháng)達4.5年的真實(shí)世界數據中并未觀(guān)察到新的顯著(zhù)安全性問(wèn)題18。

       正是由于兼顧臨床治療的有效性與安全性，烏帕替尼在數種免疫介導的炎癥性疾病所展現的治療潛力使得艾伯維對烏帕替尼寄予了厚望。

       據艾伯維財報，2021年烏帕替尼收入達到16.5億美元，同比增幅超100%。此外，艾伯維還曾公開(kāi)表示，預計烏帕替尼有望在2025年實(shí)現收入75億美元。

       在國內，除了剛獲批的AD，烏帕替尼治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎和銀屑病關(guān)節炎的適應癥已遞交上市申請。此外，烏帕替尼在中國治療特應性皮炎（長(cháng)期擴展研究）、銀屑病關(guān)節炎（長(cháng)期擴展研究）、克羅恩病、潰瘍性結腸炎和中軸型脊柱關(guān)節炎 III期研究也在進(jìn)行中。

       未來(lái)，烏帕替尼在免疫性疾病的應用前景將有著(zhù)怎樣的突破？隨著(zhù)烏帕替尼更多適應癥的開(kāi)發(fā)以及業(yè)績(jì)兌現，被譽(yù)為“免疫之王”的艾伯維又將提交一份怎樣的成績(jì)單？新浪醫藥將持續關(guān)注。

       參考資料：

       1、中國特應性皮炎診療指南(2020版). 中華皮膚科雜志 2020年 2 月第 53 卷第 2期.P81-P85.

       2、Reich, Kristian et al. Safety and efficacy of upadacitinib in combination with topical corticosteroids in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD Up): results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021; 397(10290): 2169 – 2181. doi:10.1016/S0140-6736(21)00589-4.

       3、Nutten S. Atopic Dermatitis: Global Epidemiology and Risk Factors. Ann Nutr Metab 2015;66(suppl 1):8–16.

       4、 Guttman-Yassky, Emma et al. “Once-daily upadacitinib versus placebo in

       adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (Measure Up 1 and Measure Up 2): results from two replicate double-blind, randomised controlled phase 3 trials.” Lancet (London, England) vol. 397,10290 (2021): 2151-2168. doi:10.1016/S0140-6736(21)00588-2.

       5、Slomski A. Oral Upadacitinib Beats Subcutaneous Dupilumab for Atopic Dermatitis. JAMA. 2021;326(13):1246. doi:10.1001/jama.2021.16375.

       6、 https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/2f78f372d351c6851af7431c7710a731.

       7、https://news.abbvie.com/news/press-releases/us-fda-approves-rinvoq-upadacitinib-to-treat-adults-and-children-12-years-and-older-with-refractory-moderate-to-severe-atopicdermatitis.htm#:~:text=January%2014%2C%202022-,U.S.%20FDA%20Approves%20RINVOQ%C2%AE%20(upadacitinib)%20to%20Treat%20Adults%20and,Moderate%20to%20Severe%20Atopic%20Dermatitis&text=NORTH%20CHICAGO%2C%20Ill.%2C%20Jan.&text=In%20these%20children%20and%20adults,to%2030%20mg%20once%20daily.

       8、https://news.abbvie.com/news/press-releases/european-commission-approves-rinvoq-upadacitinib-as-first-jak-inhibitor-in-european-union-for-treatment-both-adults-and-adolescents-with-moderate-to-severe-atopic-dermatitis.htm.

       9、https://shennews.abbvie.com/news/abbvies-upadacitinib-granted-breakthrough-therapy-designation-from-us-food-and-drug-administration-for-atopic-dermatitis.htm.

       10、 Cornelissen C, et al. Eur J Cell Bio 2012;91:552–66.

       11、 Clark JD, et al. J Med Chem 2014;57:5023–38.

       12、 Winthrop KL, et al. Nat Rev Rheumatol 2017;13:234–43.

       13、 Klonowska J, et al. Int J Mol Sci 2018;19:3086.

       14、 Virtanen A, et al. BioDrugs 2019;33:15–32.

       15、 Parmentier JM, et al. BMC Rheumatol. 2018 Aug 28;2:23.

       16、 RINVOQ®(upadacitinib) USPI, 2022.

       17、 RINVOQ (upadacitinib) EU SmPC, 2022.

       18、 Cohen, S., et al. Integrated Safety Profile of Upadacitinib With up to 4.5 Years of Exposure in Patients With Rheumatoid Arthritis (RA Integrated Safety Update). 2021 EULAR Congress; POS0220.