2月24日，中國國家藥監局（NMPA）官網(wǎng)顯示，艾伯維（AbbVie）JAK抑制劑烏帕替尼緩釋片正式獲批，獲批適應癥為：適合系統性治療的成人和12歲及12歲以上青少年中重度特應性皮炎（AD）患者。
此前，烏帕替尼已于美國FDA獲批用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）、銀屑病關(guān)節炎（PsA）、特應性皮炎（AD）相關(guān)適應癥。在歐盟EMA，獲批用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）、銀屑病關(guān)節炎（PsA）、強直性脊柱炎（AS）、特應性皮炎（AD））相關(guān)適應癥。
JAK抑制劑是目前全球最受關(guān)注的醫學(xué)研究方向之一，多家藥企開(kāi)發(fā)火熱，臨床適應癥覆蓋類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、骨髓纖維化、銀屑病關(guān)節炎、潰瘍性結腸炎，特應性皮炎、移植物抗宿主病等。
然而盡管取得了多項成果，JAK抑制劑的未來(lái)之路卻沒(méi)有那么輕松。
此前，因FDA曾對JAK抑制劑做出風(fēng)險警告，并多次對JAK抑制劑類(lèi)藥物作出審查延遲決定，JAK抑制劑的安全性挑戰一直也備受業(yè)界關(guān)注。
01
JAK抑制劑
JAK激酶英文名Janus Kinase，縮寫(xiě)JAK，“Janus”這個(gè)名字起自羅馬神話(huà)中代表開(kāi)始與結束的兩面神雅努斯，因為JAK激酶具有兩個(gè)幾乎一樣的轉移磷酸基團的結構域。其中一個(gè)結構域表現出激酶活性，而另一個(gè)結構域調控第一個(gè)激酶的活性。JAK激酶是一個(gè)細胞內非受體酪氨酸激酶家族，介導細胞因子產(chǎn)生的信號，并通過(guò)JAK-STAT信號通路傳遞下去。
JAK-STAT通路是目前已被證明且為數不多的免疫調節通路，因此JAK抑制劑能夠在自身免疫性疾病領(lǐng)域大顯身手。
目前，JAK已發(fā)現四個(gè)家族成員：
• JAK1：主要與急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、實(shí)體器官惡性腫瘤相關(guān)；
• JAK2：主要與真性紅細胞增多癥、骨髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥等疾病相關(guān)；
• JAK3：主要與急性巨幼細胞白血病、T細胞白血病和淋巴瘤等疾病相關(guān)；
• TYK2：主要與皮膚淋巴增殖性疾病、T細胞白血病相關(guān)。
全球現已獲批的JAK抑制劑主要有（以首次上市時(shí)間為軸）：
• 2011年，Incyte/諾華公司研究的的口服、ATP競爭性、可逆的JAK1/2抑制劑蘆可替尼（ruxolitinib， Jakafi）獲美國FDA批準用于治療骨髓纖維化（MF）。
• 2012年，輝瑞的JAK1/3抑制劑托法替布（tofacitinib， Xeljanz），獲美國FDA批準用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎。
• 2017年，Incyte/禮來(lái)聯(lián)合開(kāi)發(fā)的巴瑞替尼（baricitinib，Olumiant）獲日本厚生勞動(dòng)省（MHLW）批準用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎。
• 2018 年，安斯泰來(lái)（Astellas）的富馬酸吉瑞替尼片（peficitinib）在日本獲批，用于治療攜帶FLT3基因突變的復發(fā)/難治性急性骨髓性白血病成人患者。
• 2019年，艾伯維JAK1選擇性抑制劑烏帕替尼（upadacitinib，Rinvoq）獲美國FDA批準用于對甲氨蝶呤應答不足或不耐受（MTX-IR）的中度至重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）成人患者的治療。
• 2019年，賽諾菲/新基的高度選擇性JAK2抑制劑fedratinib（Inrebic）獲美國FDA批準，用于治療骨髓纖維化。
• 2020年1月，日本煙草和Torii Pharmaceutical（鳥(niǎo)居制藥）共同開(kāi)發(fā)的迪高替尼（delgocitinib）獲得日本PMDA批準，用于局部治療特應性皮炎。這是全球首 款JAK局部外用藥物獲批，用于成人輕中度特應性皮炎（AD）（日本擬定大于16歲）。
• 2021年9月，輝瑞JAK1抑制劑阿布昔替尼（abrocitinib，Cibinqo）獲英國藥品和健康產(chǎn)品管理（MHRA）局批準上市，用于治療適合接受全身性治療的成人和12歲以上青少年中重度特應性皮炎（AD）患者。
……
在這些已獲批的JAK抑制劑中，分為——
• 第一代非選擇性JAK抑制劑：蘆可替尼（ruxolitinib）、托法替布（tofacitinib）、巴瑞替尼（baricitinib）、吉瑞替尼（peficitinib）、迪高替尼（delgocitinib）
• 第二代選擇性JAK抑制劑：艾伯維的烏帕替尼 (Rinvoq)、賽諾菲/新基的fedratinib (Inrebic)、輝瑞阿布昔替尼（Cibinqo）
總體而言，第一代不具有選擇性的JAK抑制劑其母核結構都含有ADP中腺嘌呤的類(lèi)似結構，因此普遍都有選擇性不高的問(wèn)題，但第一代JAK抑制劑對患者的不良影響在很大程度上是可以預測的，包括感染、貧血、中性粒細胞減少癥、淋巴細胞減少癥、心血管疾病、胃腸道穿孔、高脂血癥等。
第二代JAK抑制劑可以選擇性地抑制JAK家族成員，因此能夠實(shí)現在抑制特定與疾病相關(guān)信號通路的同時(shí)，維持其它細胞因子功能不受影響，被基于研發(fā)厚望。
02
我國已獲批的JAK抑制劑及在研情況
隨著(zhù)艾伯維烏帕替尼獲批，我國已獲批的JAK抑制劑達到4款，其余3款分別為：諾華的蘆可替尼、禮來(lái)的巴瑞替尼、輝瑞的托法替布，適應癥主要覆蓋類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、骨髓纖維化、特應性皮炎。
此外，目前我國布局JAK抑制劑，并且臨床進(jìn)展較快的藥企主要有：
• 恒瑞醫藥JAK1抑制劑——SHR0302，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、特應性皮炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎方向。
• 信達/Incyte公司JAK1抑制劑：itacitinib，移植物抗宿主病方向。
• 微芯生物CS12192膠囊——JAK3激酶抑制劑（也可部分抑制JAK1和TBK1激酶），類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎方向。
• 澤璟制藥JAK1/2/3抑制劑——杰克替尼：強直性脊柱炎、重癥斑禿和中高危骨髓纖維化、移植物抗宿主病、特發(fā)性肺纖維化等方向。
……
可以看到，JAK抑制劑在我國、在全球都正在如火如荼地研發(fā)，但其潛在危險也在漸漸暴露，特別是近兩年來(lái)，FDA對JAK抑制劑引起嚴重心臟相關(guān)事件、癌癥、血栓和死亡風(fēng)險增加發(fā)出警告，并多次對JAK抑制劑類(lèi)藥物作出審查延遲決定也進(jìn)一步引起業(yè)內對JAK抑制劑的潛在風(fēng)險的重視。未來(lái)如何對AK抑制劑安全性和耐藥性問(wèn)題進(jìn)行破局，將成為藥企們努力解決的問(wèn)題。
參考資料：醫藥觀(guān)瀾《迭代中的JAK抑制劑！一個(gè)被輝瑞、禮來(lái)、諾華等各大公司青睞的靶點(diǎn)》
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