近期，百奧賽圖討論了研發(fā)雙抗ADC的原因并正式對外發(fā)布了基于RenLite的雙抗ADC藥物研發(fā)平臺。百奧賽圖期待與合作伙伴攜手，共同加速推進(jìn)雙抗ADC藥物研發(fā)，早日造福病患。
1、為什么要做雙抗ADC
腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigen, TAA）是一類(lèi)在腫瘤細胞上特異性高表達的重要成藥靶點(diǎn)。已有諸多靶向TAA的單抗藥物上市，早在1998年獲批的曲妥珠單抗（商品名赫賽汀，Herceptin）便是其中一例，通過(guò)靶向腫瘤細胞表面抗原Her2，阻斷腫瘤細胞生長(cháng)，起到治療腫瘤的作用，成為乳腺癌和胃癌的一線(xiàn)治療方案。然而，單抗藥物作用機制有限且易產(chǎn)生耐藥性，進(jìn)而影響藥物的治療效果。
近些年，隨著(zhù)連接子（linker）和毒素分子（payload）技術(shù)的快速發(fā)展，基于TAA靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物（antibody drug conjugates, ADC）取得了顯著(zhù)進(jìn)步，到目前為止已經(jīng)有針對11個(gè)TAA靶點(diǎn)的14款ADC藥物獲批上市。
ADC藥物的作用機制是通過(guò)具有高內吞活性的抗體靶向識別，將毒素分子帶入腫瘤細胞內，再利用毒素分子特異性殺傷腫瘤細胞。同時(shí)ADC藥物一般采用可裂解的連接子，在胞內更高效的釋放毒的同時(shí)也可以通過(guò)旁觀(guān)者效性（bystander effect）實(shí)現對臨近腫瘤細胞的殺傷，增強ADC藥物的治療效果。針對Her2已經(jīng)有三款ADC藥物獲得FDA批準，分別是羅氏的Kadcyla，榮昌生物的愛(ài)地希和第一三共的Enhertu。
與單抗藥物不同，雙特異性抗體（雙抗）可以同時(shí)識別一個(gè)靶點(diǎn)的兩個(gè)表位或是兩個(gè)不同的靶點(diǎn)，進(jìn)而通過(guò)多種不同的分子機制產(chǎn)生更好的療效。目前市面上共有3款獲批雙抗藥物，還有超過(guò)100個(gè)產(chǎn)品處于臨床開(kāi)發(fā)階段。
近些年針對TAA靶點(diǎn)的雙特異抗體也取得了很大的進(jìn)展。例如強生的Rybrevant是一款靶向EGFR和cMET的雙抗產(chǎn)品，通過(guò)EGFR和cMET的快速內吞同時(shí)抑制這兩條重要的腫瘤細胞生長(cháng)信號通路，憑借其在臨床一期的優(yōu)異表現快速獲得FDA批準上市，用于治療具有特定耐藥突變的非小細胞肺癌患者。
結合了雙抗和ADC優(yōu)勢的雙抗ADC藥物，是一個(gè)更為嶄新的概念。
一方面通過(guò)雙抗更加特異性地靶向腫瘤細胞，增加藥物的安全性；
另一方面通過(guò)交聯(lián)作用促進(jìn)兩個(gè)靶點(diǎn)的協(xié)同內吞，在提高毒素進(jìn)入腫瘤細胞效率的同時(shí)，進(jìn)一步通過(guò)減少受體蛋白在細胞膜上的表達量來(lái)抑制腫瘤細胞生長(cháng)信號，達到更好的治療效果（圖1）。
圖1. 雙抗ADC的作用機制及其優(yōu)勢
具有多重優(yōu)勢的雙抗ADC無(wú)疑將成為未來(lái)創(chuàng )新藥研發(fā)的新熱點(diǎn)。目前這個(gè)方向的研究尚處于早期，僅有Merck的EGFR x MUC1雙抗ADC（M1231）剛剛進(jìn)入臨床，臨床前的在研產(chǎn)品也很少。
百奧賽圖 認為主要原因有兩方面：
首先是能夠用于雙抗構建的抗體骨架分子較少，且靶點(diǎn)非常集中，僅在Her2, Her3, EGFR, MUC1等幾個(gè)靶點(diǎn)上有好的可選抗體分子，缺少足夠的“骨架”來(lái)快速搭建穩定表達的雙抗ADC分子；
其次，目前針對這些分子的抗體大都是通過(guò)阻斷活性篩選獲得的，其內吞活性是否滿(mǎn)足需求，能否作為ADC藥物的最 佳候選抗體分子也尚未可知。
百奧賽圖基于共用輕鏈全人抗體小鼠RenLite的雙抗ADC平臺和“千鼠萬(wàn)抗”計劃，針對以上兩個(gè)問(wèn)題開(kāi)展了大量的工作，產(chǎn)生了針對眾多靶點(diǎn)的、豐富且適合用于雙抗ADC藥物開(kāi)發(fā)需求的抗體分子庫，以規模化開(kāi)發(fā)雙抗ADC藥物分子。
2、基于RenLite平臺的雙抗ADC藥物研發(fā)
RenLite小鼠由百奧賽圖利用自主研發(fā)的大片段染色體工程技術(shù)SUPCE（size unlimited precise chromosome engineering）開(kāi)發(fā)的全人抗體小鼠，其中鼠的重鏈可變區已經(jīng)被人的重鏈可變區進(jìn)行了完整的原位替換，鼠的κ輕鏈可變區原位替換為人的共同固定輕鏈（圖2A）。利用RenLite小鼠產(chǎn)生的全人抗體具有共同的輕鏈，從而可以有效解決雙抗開(kāi)發(fā)過(guò)程中的重鏈和輕鏈錯配的問(wèn)題，提高組裝正確率。
我們的研究結果顯示，固定輕鏈并不影響抗體在小鼠體內完成親和力成熟，RenLite小鼠同野生型小鼠一樣，能夠產(chǎn)生表位豐富且親和力強的抗體。結合KIH（knobs-into-holes）技術(shù)連接兩個(gè)母本單抗的重鏈，可組裝成結構穩定具有單抗結構的雙抗分子（圖2B），保障了后續ADC藥物偶聯(lián)的方便性和成功率。由此可見(jiàn)，高質(zhì)量的母本單抗元件、簡(jiǎn)易的雙抗組裝方法以及單抗結構的雙抗分子，滿(mǎn)足了規模化開(kāi)發(fā)雙抗ADC藥物分子的需要。
圖2. 基于RenLite平臺高通量地產(chǎn)出雙抗ADC
百奧賽圖于2020年3月發(fā)起千鼠萬(wàn)抗計劃，對1000多個(gè)潛在可成藥靶點(diǎn)進(jìn)行規模化的抗體開(kāi)發(fā)。這其中有200多個(gè)TAA靶點(diǎn)，有潛力生成大量的雙抗組合，理論上可達20000種。為了使母本單抗更適用于后續雙抗ADC的開(kāi)發(fā)，除了常規的靶點(diǎn)親和力篩選外，更增加了對抗體內吞能力的評估。大量經(jīng)過(guò)各種篩選驗證的ready-to-use的母本共用輕鏈單抗骨架，使得雙抗的組裝更加方便和快速。
百奧賽圖已建立起上百種人腫瘤細胞系和PDX的抗原表達數據庫，以及大量CDX/PDX腫瘤體內藥效模型用于雙抗ADC的藥效及安全性評估。此外，我們還建立了自發(fā)腫瘤大動(dòng)物轉化醫學(xué)平臺，對通過(guò)小鼠體內藥效篩選到的PCC分子進(jìn)一步驗證藥效和安全性，從而縮小臨床前和臨床試驗之間的距離，以提高臨床轉化成功率，讓我們在做創(chuàng )新靶點(diǎn)藥物研發(fā)的同時(shí)，盡可能降低臨床試驗的風(fēng)險（圖3）。
圖3. 百奧賽圖雙抗ADC藥物開(kāi)發(fā)全流程
以百奧賽圖自研的雙抗ADC產(chǎn)品YH012（Her2 x Trop2 ADC）為例：其雙抗骨架比對應母本單抗具有更強的內吞（共表達的NCI-N87細胞系），表現出靶點(diǎn)協(xié)同性；而在Trop2高表達、Her2低表達細胞系（NCI-H292），雙抗內吞低于Trop2母本單抗，體現出雙抗選擇性（圖4）。
圖4. Her2 x Trop2雙抗骨架的內吞活性。
Her2 x Trop2雙抗骨架具有良好的純度和偶聯(lián)性質(zhì)，半胱氨酸方法偶聯(lián)后DAR值近于4，具有良好的DAR分布（圖5）。
圖5. Her2 x Trop2雙抗的純度(SEC-HPLC)和偶聯(lián)后DAR分布(HIC-HPLC)
在加速熱穩定和低pH條件下，Her2 x Trop2雙抗骨架都顯示出良好的抗體穩定性和理化性質(zhì)（圖6）。
圖6. Her2-Trop2雙抗穩定性分析
在體外人腫瘤細胞殺傷試驗中，藥物偶聯(lián)Her2 x Trop2后的雙抗ADC YH012顯示強殺傷，且和單價(jià)抗體相比具有顯著(zhù)差異；同時(shí)，YH012的殺傷同樣具有選擇性（圖7）。
圖7. YH012體外殺傷
在人肺腺癌細胞NCI-H1975（Her2，Trop2共表達）的CDX小鼠藥效模型中，YH012相比陽(yáng)性藥ADC（benchmark）、母本單抗ADC均體現出更強和持續的抗腫瘤作用（圖8）。
圖8. YH012在NCI-H1975模型藥效結果
運用公司大動(dòng)物轉化醫學(xué)平臺，我們進(jìn)一步驗證了YH012在自發(fā)腫瘤大動(dòng)物體內的藥效和安全性。在一條乳腺癌肺轉移的犬中，低劑量（3mg/kg, Q2W）治療不能抑制腫瘤生長(cháng)，而高劑量（6mg/kg, Q2W）給藥后，可以看到腫瘤持續縮小（圖9）。大動(dòng)物轉化醫學(xué)研究驗證了YH012的有效性、劑量相關(guān)性和安全性。
圖9. YH012在大動(dòng)物自發(fā)腫瘤模型中的響應
充足的可選TAA靶點(diǎn)，高質(zhì)量的適用于雙抗ADC藥物形式的雙抗骨架，完善的循證體內藥效評估和大動(dòng)物轉化醫學(xué)能力 ，使得我們能夠快速獲得大量?jì)?yōu)質(zhì)的雙抗ADC PCC分子。我們期待著(zhù)與全球合作伙伴，深挖創(chuàng )新靶點(diǎn)和分子，共同加速推進(jìn)雙抗ADC藥物的開(kāi)發(fā)，早日造福病患。
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