KRAS基因是人類(lèi)癌癥中最常見(jiàn)的癌癥驅動(dòng)基因之一，與包括肺癌、結腸癌、胰 腺癌、白血病等在內的諸多常見(jiàn)癌癥相關(guān)，早在幾十年前研究人員就已經(jīng)將KRAS確定為癌癥的重要治療靶點(diǎn)。
通常，攜帶KRAS突變的患者，對靶向治療藥物沒(méi)有效果或者效果很差，幾乎所有靶向藥都在KRAS基因突變面前遭遇了滑鐵盧。常見(jiàn)的EGFR突變陽(yáng)性肺癌患者使用EGFR靶向治療藥物厄洛替尼可以獲得60%的反應率，但是對于同時(shí)攜帶KRAS突變的患者，反應率會(huì )驟然下降到5%以下。
令人失望的是，鑒于KRAS蛋白的特殊結構，從這一靶點(diǎn)發(fā)現之后的近40年里，沒(méi)有任何一款直接針對KRAS突變的靶向藥物獲批。因此，KRAS一度被認為是不可成藥靶點(diǎn)。
安進(jìn)Sotorasib獲批上市 打破KRAS不可成藥性
2021年5月底，由安進(jìn)公司開(kāi)發(fā)的Sotorasib經(jīng)FDA加速批準上市，商品名為L(cháng)umakras，適用于治療攜帶KRAS G12C突變且至少接受過(guò)一次全身性治療的非小細胞肺癌患者。據悉，這款創(chuàng )新藥物能夠與KRAS G12C結合，將蛋白質(zhì)鎖定在非活性狀態(tài)，防止其發(fā)送驅動(dòng)不受控制的細胞生長(cháng)信號。作為全球首 款KRAS靶向治療藥物，Sotorasib的獲批上市攻破了這種不可成藥靶點(diǎn)的堡壘，將給無(wú)數攜帶KRAS突變的癌癥患者帶來(lái)生存的新希望!
FDA對于Sotorasib的上市批準基于一項名為CodeBreaK 100的Ⅱ期臨床試驗。發(fā)表于國際知名醫學(xué)雜志《新英格蘭醫學(xué)雜志(NEJM)》上的試驗結果（NCT03600883）顯示，126 名 KRAS G12C 突變的患者中，客觀(guān)緩解率達到了37.1%，疾病控制率為80.6%，中位總生存期達到了12.5個(gè)月，緩解效果快且持久，同時(shí)未發(fā)現新的安全性問(wèn)題。
2022 年 1 月，繼美國之外，Sotorasib先后在日本和歐洲獲批上市，適應癥為治療 KRAS G12C 突變陽(yáng)性、不可切除、晚期和/或復發(fā)性非小細胞肺癌。
百濟神州將Sotorasib引入中國市場(chǎng)
2019年11月，百濟神州與安進(jìn)達成了全球腫瘤戰略合作，涉及到共同開(kāi)發(fā)包括Sotorasib等在內的多款藥物療法。2020年7月，百濟神州國內遞交了這款藥物的臨床試驗申請，已獲準臨床；2021年1月中旬，CDE官方網(wǎng)站顯示，安進(jìn)/百濟神州共同申報的KRAS G12C抑制劑AMG 510(Sotorasib)被納入擬突破性治療品種，擬定適應癥為攜帶KRAS p.G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。
國內在研KRAS 靶向藥物開(kāi)發(fā)概覽
據統計，目前國內共有 24 個(gè)KRAS 靶向藥物在研項目，涉及到的本土制藥企業(yè)包括了再鼎醫藥、信達生物、貝達藥業(yè)等10家，大部分在研項目均處于臨床前開(kāi)發(fā)階段。
其中，進(jìn)度最快的是再鼎醫藥的 Adagrasib，處于Ⅲ期臨床階段，開(kāi)發(fā)適應癥為結直腸癌，該藥物系再鼎醫藥從Mirati Therapeutics公司引進(jìn)的一款研究性、高選擇性的口服小分子KRASG12C抑制劑；諾華制藥的JDQ443、信達生物的GF-105、加科思的JAB-21822、益方生物的D-1553均處于Ⅰ/Ⅱ期臨床階段。
資料來(lái)源：西南證券
另外還有4項在研藥物處于Ⅰ期臨床階段，包括了瓔黎藥業(yè)的YL-15293、貝達藥業(yè)的BPI-421286、健艾仕生物的GEC-255及勤浩醫藥的GH35，開(kāi)發(fā)適應癥均為實(shí)體瘤。值得一提的是，上述國內在研的這些藥物均以KRAS G12C為靶點(diǎn)。
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