盡管人類(lèi)在癌癥治療領(lǐng)域取得了長(cháng)足的進(jìn)步，但癌癥仍是全球死亡的主要原因。研究顯示，吸煙、缺乏身體活動(dòng)、體重過(guò)重和生活方式是增加患癌風(fēng)險的重要原因。此外，隨著(zhù)年齡不斷增長(cháng)，患癌風(fēng)險也會(huì )隨之增加。2021年，全球癌癥病例超過(guò)1500萬(wàn)例，死亡人數約為1000萬(wàn)，預計未來(lái)幾年這一數字將持續增長(cháng)。

       由于癌癥發(fā)病率的上升、醫療保健支出的增長(cháng)以及藥物開(kāi)發(fā)基礎設施改善等多方面因素的推動(dòng)，抗癌藥物的市場(chǎng)潛力巨大。另外，對早期診斷和治療的認識不斷提高，也推動(dòng)了抗癌藥物市場(chǎng)的快速發(fā)展。

       本文對2021年全球銷(xiāo)售額排名前十的抗癌藥物進(jìn)行了匯總。

       01

       Keytruda

       （帕博利珠單抗，可瑞達）

       公司：默沙東

       首批時(shí)間：2014年

       適應癥：黑色素瘤、NSCLC、HNSCC、經(jīng)典HL、原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤、尿路上皮癌、CRC、胃癌、食道癌、宮頸癌、肝細胞癌、Merkel細胞癌、腎細胞癌、子宮內膜癌、腫瘤突變負荷高（TMB-H）癌癥、皮膚鱗狀細胞癌和TNBC等

       2021年銷(xiāo)售額：171.8億美元

       Keytruda是一種阻斷PD-1受體分子的人源化單克隆抗體。臨床試驗表明，Keytruda對多種癌癥有效，是首 個(gè)不分腫瘤類(lèi)別的抗癌藥物。自上市以來(lái)，Keytruda已獲批四十余項適應癥，囊括一線(xiàn)、二線(xiàn)及多線(xiàn)治療。2021年該藥物銷(xiāo)售額達171.86億美元，同比增長(cháng)20%。

       到2028年，Keytruda將面臨專(zhuān)利到期的問(wèn)題。默沙東正試圖打破公司對Keytruda的依賴(lài)，需求新的增長(cháng)點(diǎn)。目前，默沙東正在推動(dòng)Keytruda進(jìn)入早期治療領(lǐng)域，測試Keytruda的組合療法，包括與其自身產(chǎn)品抗CTLA-4療法quavonlimab聯(lián)合，作為NSCLC的一線(xiàn)治療。

       02

       Revlimid

       （來(lái)那度胺，瑞復美）

       公司：百時(shí)美施貴寶

       首批時(shí)間：2005年

       適應癥：多發(fā)性骨髓瘤、濾泡性淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征、套細胞淋巴瘤、邊緣帶狀淋巴瘤

       2021年銷(xiāo)售額：128億美元

       Revlimid為沙利度胺的衍生物，是新一代免疫調節劑，最初由新基研發(fā)。2019年，百時(shí)美施貴寶以740億美元收購新基，并將該藥物收入囊中。Revlimid一直處于全球暢銷(xiāo)藥行列，2020年其銷(xiāo)售額為121.5億美元，成為全球銷(xiāo)售額最高的一款MM藥物。2021年全年銷(xiāo)售額再次走高，達128.21億美元。

       Revlimid同樣面臨著(zhù)專(zhuān)利到期的問(wèn)題，其核心專(zhuān)利已在2019年過(guò)期，其他專(zhuān)利也大部分將在2022年到期。雪上加霜的是，目前已有五家公司獲批在2022年3月之后銷(xiāo)售Revlimid類(lèi)似藥。公司預測，Revlimid在2022年后年銷(xiāo)售額將下滑20億-25億美元。不過(guò)，也有分析師預測，預計Revlimid在2022年仍會(huì )保持較高水平的銷(xiāo)售額，將達到112億美元。

       為應對專(zhuān)利懸崖，百時(shí)美施貴寶將會(huì )繼續加大創(chuàng )新投入，進(jìn)一步增強和豐富產(chǎn)品管線(xiàn)。在2022 JPM大會(huì )上，百時(shí)美施貴寶指出，正在開(kāi)發(fā)中的新一代免疫調節藥物 iberdomide取代Revlimid，作為“一線(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤治療的基礎”。

       03

       Opdivo

       （納武利尤單抗，歐狄沃）

       公司：百時(shí)美施貴寶

       首批時(shí)間：2014年

       適應癥：NSCLC、惡性胸膜間皮瘤、腎細胞癌、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、HNSCC、尿路上皮癌、CRC、肝細胞癌、食管癌、胃癌和胃食管結合部癌

       2021年銷(xiāo)售額：75.2億美元

       Opdivo為全球首 個(gè)獲批的PD-1抑制劑，自獲批以來(lái)始終處于全球暢銷(xiāo)藥前列。2014年7月4日在日本獲批，2017年9月通過(guò)快速審評，美國FDA批準其用于接受過(guò)索拉非尼治療后的肝細胞癌（HCC）患者。目前，Opdivo已獲批20余項適應癥。

       Opdivo與Keytruda為直接競爭對手，起初Opdivo的銷(xiāo)售額遠高于Keytruda，但隨著(zhù)Opdivo在非小細胞肺癌適應癥上研發(fā)遇阻，被Keytruda反超。2021年Opdivo銷(xiāo)售額75.23億美元，同比增長(cháng)8%。2022年預計銷(xiāo)售額將為89億美元。

       近年來(lái)，為鞏固O(píng)pdivo的地位，百時(shí)美施貴寶一直在擴大Opdivo適應癥，并聯(lián)合其他藥物拓展組合療法。根據最近提交的證券文件，Opdivo將于2028年在美國失去專(zhuān)利保護，與此同時(shí)，NeuClone、Xbrane以及綠葉制藥正在開(kāi)發(fā)生物類(lèi)似藥。

       在2022 JPM大會(huì )上，百時(shí)美施貴寶表示，公司未來(lái)三年將產(chǎn)生450億-500億美元的自由現金流，用于產(chǎn)品管線(xiàn)拓展，并且對小規模的早期科學(xué)交易和中等規模的附加交易感興趣。

       04

       Imbruvica

       （依布替尼，億珂）

       公司：艾伯維

       首批時(shí)間：2015年

       適應癥：套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、華氏巨球蛋白血癥、小淋巴細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤

       2021年銷(xiāo)售額：54億美元

       Imbruvica是強生和Pharmacyclics合作開(kāi)發(fā)的一款布魯頓酪氨酸激酶（BTK）劑抑制劑，通過(guò)抑制腫瘤細胞復制和轉移所需的BTK發(fā)揮抗癌作用。2015年，艾伯維以210美元的價(jià)格收購獲得。2013年獲得美國FDA批準，目前覆蓋適應癥包括套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、華氏巨球蛋白血癥、邊緣區淋巴瘤、慢性移植物抗宿主病等，治療的患者超過(guò)20萬(wàn)人。

       自上市以來(lái)，Imbruvica的銷(xiāo)售額逐年攀升，2021年銷(xiāo)售額為54.08億美元，同比增長(cháng)1.77%。據美國藥品獲取與知識倡議組織統計，2006年12月-2019年9月，艾伯維共提交了165項關(guān)于Imbruvica的專(zhuān)利申請，其中，有88項獲得批準，并將Imbruvica的商業(yè)專(zhuān)營(yíng)期延長(cháng)至29年。

       目前，BTK抑制劑市場(chǎng)競爭激烈，除了Imbruvica之外，還有阿斯利康的阿卡替尼、吉利德和小野制藥的tirabrutinib、百濟神州的澤布替尼以及諾誠健華的奧布替尼。此外，國內還有多款BTK抑制劑處于在研階段，例如海思科的HSK29116、百濟神州的BGB-16673等，預計在未來(lái)幾年，未來(lái)兩三年BTK抑制劑在市場(chǎng)體量和獲批數量上均將迎來(lái)爆炸式增長(cháng)。

       05

       Ibrance

       （哌柏西利，愛(ài)博新）

       公司：輝瑞

       首批時(shí)間：2015年

       適應癥：乳腺癌

       2021年銷(xiāo)售額：54.3億美元

       Ibrance是全球首 款獲批用作癌癥療法的CDK4/6抑制劑，2015年2月在美國批準上市。目前，該藥已在90多個(gè)國家獲批用于HR+/HER2-乳腺癌的一線(xiàn)、二線(xiàn)治療，且于2019年被FDA批準聯(lián)合芳香酶抑制劑或氟維司群治療HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌男性患者。

       Ibrance一直是輝瑞制藥的重磅炸 彈藥物，自上市以來(lái)，其銷(xiāo)售額持續增長(cháng)，2020年達53.9億美元，同比增長(cháng)9%。然而，Ibrance市場(chǎng)競爭激烈，諾華Kisqali和禮來(lái)Verzenio兩款治療乳腺癌的CDK4/6抑制劑為其強大對手。國內方面，齊魯制藥已取得仿制藥生產(chǎn)批件。

       輝瑞年報顯示，Ibrance在美國占據CDK抑制劑類(lèi)別近90%的市場(chǎng)份額、占據一線(xiàn)CDK抑制劑市場(chǎng)的80%份額。然而，諾華、禮來(lái)的CDK4/6抑制劑年銷(xiāo)售額近兩年來(lái)快速增長(cháng)，正在侵蝕著(zhù)Ibrance的市場(chǎng)。2027年，Ibrance將失去在美國的市場(chǎng)獨占權。

       在這種情況下，Ibrance適應癥拓展也不順利。2020年，其聯(lián)合內分泌療法治療 HR+/HER2-早期乳腺癌III期慘臨床失敗。

       06

       Perjeta

       （帕妥珠單抗，帕捷特）

       公司：羅氏/基因泰克

       首批時(shí)間：2012年

       適應癥：乳腺癌

       2021年銷(xiāo)售額：42.8億美元

       Perjeta（帕妥珠單抗）是羅氏旗下基因泰克研發(fā)的針對HER2靶點(diǎn)的單抗藥物，于2012年獲得FDA批準上市。

       帕妥珠單抗是一種重組人源化單抗，其靶向細胞為人表皮生長(cháng)因子受體2蛋白(HER2)的二聚化結構區，通過(guò)抑制配體-啟動(dòng)細胞內信號的兩條主要信號通路，絲裂原-激活的蛋白（MAP）激酶和磷酸肌醇3-激酶（PI3K），從而導致細胞生長(cháng)停止和凋亡。單獨帕妥珠單抗抑制人腫瘤細胞增殖，而帕妥珠單抗和曲妥單抗的聯(lián)用顯著(zhù)增強抗腫瘤活性。

       在中國，帕妥珠單抗于2018年12月17日獲得國家藥監局批準，聯(lián)合曲妥珠單抗（Herceptin，赫賽汀）和化療用于具有高復發(fā)風(fēng)險的人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性早期乳腺癌（eBC）患者的輔助治療。

       在羅氏2020年財報中，Perjeta的全球收入為38.83億瑞士法郎（42.05億美元），今年該藥收入與去年相比，浮動(dòng)不大。

       07

       Tecentriq

       （阿替利珠單抗，泰圣奇）

       公司：羅氏/基因泰克

       首批時(shí)間：2016年

       適應癥：膀胱癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、小細胞肺癌等

       2021年銷(xiāo)售額：35.8億美元

       Tecentriq是一種單克隆抗體，可與PD-L1結合并阻斷其與PD-1和B7.1受體的相互作用。2016年10月，該藥首次獲得FDA批準，用于鉑類(lèi)藥物治療后疾病進(jìn)展以及接受EGFR或ALK靶向藥物治療后疾病進(jìn)展的轉移性非小細胞肺癌患者。

       阿替利珠單抗屬于PD-(L)1腫瘤免疫療法，靶向結合腫瘤細胞和腫瘤浸潤免疫細胞上表達的一種名為PD-L1的蛋白，阻斷其與PD-1和B7.1受體的相互作用。通過(guò)抑制PD-L1，Tecentriq可以激活T細胞，該藥有潛力作為癌癥免疫療法、靶向藥物和各種癌癥化療方案的基礎配伍療法。

       在中國，Tecentriq于2020年2月獲得批準，聯(lián)合化療（卡鉑+依托泊苷），一線(xiàn)治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者。值得一提的是，Tecentriq是繼2019年12月10日國家藥監局批準阿斯利康抗PD-L1療法Imfinzi（英飛凡，通用名：durvalumab，度伐利尤單抗）之后，國內獲批的第二個(gè)PD-L1藥物。

       截至目前，Tecentriq在美國、歐盟及世界其他國家批準，作為單藥療法、以及聯(lián)合靶向療法和/或化療，治療多種類(lèi)型的非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）、某些類(lèi)型的轉移性尿路上皮癌（mUC）、PD-L1陽(yáng)性三陰性乳腺癌（TNBC）以及黑色素瘤。

       去年，Tecentriq的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)?yōu)?7.38億瑞士法郎（29.65億美元），今年Tecentriq的銷(xiāo)售收入有了顯著(zhù)提升，至35.8億美元，同比增長(cháng)20.74%。

       08

       Avastin

       （貝伐單抗，安維汀）

       公司：羅氏/基因泰克

       首批時(shí)間：2004年

       適應癥：結直腸癌、非小細胞肺癌、多形性膠質(zhì)母細胞瘤等

       2021年銷(xiāo)售額：33億美元

       Avastin是羅氏旗下基因泰克開(kāi)發(fā)的一種單克隆抗體，于2004年獲得美國FDA的批準，聯(lián)合標準的IFL（伊立替康+氟尿嘧啶+四氫葉酸）方案作為轉移性結直腸癌的一線(xiàn)治療，是美國第一個(gè)獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥，目前主要用于轉移性結直腸癌，晚期、轉移性或復發(fā)性非小細胞肺癌的治療。

       Avastin是重組的人源化抗血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）的單克隆抗體，可特異性結合并抑制VEGF的生物效應。VEGF是腫瘤血管生成的關(guān)鍵驅動(dòng)因素，而血管生成為腫瘤生長(cháng)并擴散（轉移）所需要。Avastin的精確作用方式使其能夠與化療和其它方式的抗癌治療有效結合。Avastin可抑制腫瘤生長(cháng)、延長(cháng)生存期，且對化療副作用的影響有限。

       安維汀最早于2010年2月獲得國家藥監局批準，進(jìn)入中國市場(chǎng)，首批適應癥為結直腸癌。

       Avastin早年被稱(chēng)為羅氏收入來(lái)源“三駕馬車(chē)”之一，然而，伴隨著(zhù)近年來(lái)貝伐單抗生物類(lèi)似藥不斷問(wèn)世，市場(chǎng)被逐漸擠兌，收入也逐年降低。去年，該藥為羅氏帶來(lái)了49.92億瑞士法郎（54.05億美元）的收入，同比降低25%。今年該藥全球收入繼續下跌，同比降低近40%，僅達到33億美元。

       09

       Herceptin

       （曲妥珠單抗，赫賽汀）

       公司：羅氏/基因泰克

       首批時(shí)間：1998年

       適應癥：乳腺癌、胃癌

       2021年銷(xiāo)售額：29.1億美元

       Herceptin早在1998年就被FDA批準上市，是最早上市的靶向治療藥物之一。目前該藥主要用于乳腺癌即胃癌的治療。

       曲妥珠單抗與帕妥珠單抗一樣，均為羅氏開(kāi)發(fā)的anti-HER2單抗藥物，但是二者與Her2蛋白的結合位點(diǎn)不同。帕妥珠單抗是跟Her2蛋白的CR1區域結合，可以阻止Her2與其他Her受體形成異源二聚體，阻斷Her2信號通路。帕妥珠單抗+曲妥珠單抗聯(lián)合使用則可以充分阻斷Her2信號通路，起到協(xié)同增效的作用。

       赫賽汀亦為羅氏“三駕馬車(chē)”之一，與安維汀面臨相似的境遇。去年該藥全球收入為37.32億瑞士法郎（40.41億美元），同比下降34%，今年銷(xiāo)售額為29.1億美元，同比降低28%。

       10

       Rituximab

       （利妥昔單抗，美羅華）

       公司：羅氏/基因泰克

       首批時(shí)間：1997年

       適應癥：慢性淋巴細胞白血病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、非霍奇金淋巴瘤等

       2021年銷(xiāo)售額：27.7億美元

       Rituximab是由羅氏研發(fā)的一種單克隆抗體，于1997年首次獲FDA批準上市，用于B細胞非霍奇金淋巴瘤，為史上首 個(gè)獲批的癌癥靶向藥。

       利妥昔單抗是一種人/鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴細胞的表面，而造血干細胞、前前B細胞、正常漿細胞或其它正常組織不表達CD20。95％以上的B細胞性非霍奇金淋巴瘤瘤細胞表達CD20。抗原抗體結合后，CD20不會(huì )發(fā)生內在化，或從細胞膜上脫落進(jìn)入周?chē)沫h(huán)境。CD20 不以游離抗原的形式在血漿中循環(huán)，因此不可能與抗體競爭性結合。

       2000年4月1日，美羅華首次進(jìn)入中國市場(chǎng)，用于初治濾泡性淋巴瘤（FL）患者經(jīng)美羅華聯(lián)合化療后達完全或部分緩解后的單藥維持治療，及與氟達拉濱和環(huán)磷酰胺（FC）聯(lián)合治療先前未經(jīng)治療或復發(fā)性/難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者。目前，該藥除了作為抗癌藥，還在全球多個(gè)國家獲批用于治療自身免疫性疾病，包括：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）、伴肉芽腫性多血管炎（GPA）、顯微鏡下多血管炎（MPA）、尋常型天皰瘡（PV）等。

       同樣地，作為羅氏“三駕馬車(chē)”之一的美羅華未能逃脫生物類(lèi)似藥帶來(lái)的業(yè)績(jì)壓力。今年該藥全球收入27.7億美元，相比去年的42.23億瑞士法郎（45.73億美元），收入下降近40%。

       參考資料：Global Top  10 Cancer Drugs By Sales 2021