備受矚目的ODAC會(huì )議引爆全球直播間。
最終信達生物與禮來(lái)制藥的PD-1抗體信迪利單抗以14：1的投票結果收場(chǎng)。
首 個(gè)國產(chǎn)PD-1闖關(guān)FDA，專(zhuān)家意見(jiàn)不建議直接獲批，認為需要在獲批前補充額外臨床試驗，證明其在美國人群和美國醫療實(shí)踐中的適用性。
此前沸沸揚揚的Biogen的阿爾茨海默治療藥 Aduhelm（aducanumab）獲批上市是FDA沒(méi)有采納ODAC專(zhuān)家意見(jiàn)的特殊案例，但一般情況下，FDA會(huì )遵照ODAC專(zhuān)家委員會(huì )的投票結果。
圖1 FDA專(zhuān)家委員會(huì )投票結果
對于在國內PD-1/PD-L1極度內卷、醫保談判層層加碼的雙重困境下，出海闖關(guān)開(kāi)辟新市場(chǎng)無(wú)疑是潛在的商業(yè)化路徑。
這次“過(guò)堂考”是國產(chǎn)創(chuàng )新藥出海的前哨，也是一個(gè)值得研究的標志性案例。
信達/禮來(lái)PD-1“大考”的焦點(diǎn)，一起來(lái)簡(jiǎn)單復盤(pán)：
從“歡迎”到“嚴審”變臉，
是否讓出海變成“地獄模式”？
2019年的AACR會(huì )議期間，FDA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士表示：
只要質(zhì)量好，FDA會(huì )接受僅依靠中國臨床數據產(chǎn)生的申請，FDA歡迎性?xún)r(jià)比更高的產(chǎn)品。
FDA官員的官方表態(tài)，一度讓市場(chǎng)認為，China-Only臨床數據對于藥品在美國申請上市不存在實(shí)質(zhì)性的問(wèn)題。
事實(shí)上，也確實(shí)有中國藥企憑借主要在中國完成的臨床試驗數據，成功實(shí)現了藥物在美國的上市。
2019年11月，百濟神州的澤布替尼主要使用中國人群數據（有幾位海外患者）在FDA申請成功。
2021年5月18日，信達和禮來(lái)共同宣布：美國FDA已經(jīng)正式受理PD-1抑制劑藥物信迪利單抗注射液聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)用于非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）一線(xiàn)治療的新藥上市申請 (BLA)，也被理解為FDA釋放支持信號。
直至2021年下半年開(kāi)始，畫(huà)風(fēng)急轉直下。
特別是在2021年12月Biopharma Congress線(xiàn)上會(huì )議中，Pazdur博士表示，多樣性是至關(guān)重要的，依賴(lài)來(lái)自單個(gè)國家（例如中國）的患者臨床數據的新藥申請存在著(zhù)一定的問(wèn)題，與FDA為增加臨床試驗患者多樣性所做的努力背道而馳。
今年2月，Pazdur博士在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology）發(fā)表了評論文章“Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters?”，對依據單一國家臨床試驗數據PD-1單抗在美國上市再次表示擔憂(yōu)和質(zhì)疑。
圖2 評論文章“Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters?”
官網(wǎng)截圖
在ODAC會(huì )議召開(kāi)前，Pazdur博士接受采訪(fǎng)，也明確承認自己對于這個(gè)問(wèn)題的態(tài)度轉變，并表示他有權利改變主意。
180度態(tài)度的大轉變，意味著(zhù)“顛覆性定價(jià)策略”已不能成為國產(chǎn)創(chuàng )新藥出海闖關(guān)的亮劍金牌。
臨床療效的判斷標準
是不是越來(lái)越高？
ORIENT-11臨床研究證實(shí)了信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)化療用于nsqNSCLC一線(xiàn)治療的療效和安全性。
患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達到了8.9個(gè)月，相較安慰劑組PFS延長(cháng)了將近4個(gè)月，腫瘤進(jìn)展風(fēng)險大約下降了52%。
圖3 ORIENT-11臨床療效PFS分析
來(lái)源：BLA 761222 ODAC：Sintilimab BLA in non-squamous NSCLC
ORIENT-11優(yōu)異的PFS數據，卻備受FDA質(zhì)疑，非劣效在本個(gè)案例中基本被炮轟得體無(wú)完膚；
甚至充滿(mǎn)火 藥味地問(wèn)道：“How many times has Eli Lilly conducted trials that have deprived patients of therapies with known survival advantage?”
（禮來(lái)進(jìn)行了多少次試驗，剝奪了患者獲得已知生存優(yōu)勢的療法？）
采取與已上市PD-1+化療的頭對頭對照，并采用OS終點(diǎn)，是本次ODAC大會(huì )上FDA專(zhuān)家釋放出的第二個(gè)重磅信號。
對于扎堆申報的品種/管線(xiàn)，PFS不再符合美國的醫療實(shí)踐。
與去年CDE發(fā)布的《以臨床價(jià)值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》基本異曲同工。內卷嚴重的產(chǎn)品，如果沒(méi)有“療效更顯著(zhù)、用藥更安全、起效更快捷”等的特點(diǎn)，無(wú)論在國內、還是出海，基本都寸步難行。
抑或是，沖刺First-in-class，突破性療法、新興治療手段等，才可能更好地占據先機。
充分的溝通、符合當地國家監管標準
將成為必選項？
在ODAC會(huì )議上，禮來(lái)/信達方面表示，這個(gè)項目在啟動(dòng)之前就已經(jīng)和FDA進(jìn)行溝通了，申辦方在陳述自己觀(guān)點(diǎn)時(shí)候也強調和FDA保持溝通并積極反饋。
圖4 ORIENT-11監管溝通時(shí)間軸（資料來(lái)源：BLA 761222 ODAC：Sintilimab BLA in non-squamous NSCLC）
但迅速被“打臉”，FDA專(zhuān)家整理出自己的時(shí)間軸，針?shù)h相對，火 藥味十足，表示不把NDA前與FDA的溝通等同與試驗開(kāi)始前與FDA溝通。
圖5 FDA對ORIENT-11監管的時(shí)間軸
來(lái)源：ODAC會(huì )議直播截圖
在沒(méi)有與FDA充分溝通下，ORIENT-11試驗沒(méi)有充分考慮E5 & E17 等原則，又沒(méi)有及時(shí)更新知情同意指南，并告知入組患者已經(jīng)存在的更有效的Keytruda聯(lián)合化療方式。
FDA認為，在沒(méi)有充分尊重監管規則的前提下，在容易操作和審批環(huán)境寬松的環(huán)境獲取數據用于挑戰FDA底線(xiàn)。
這一記重錘，基本影響了整個(gè)投票的風(fēng)向，也奠定了基本沒(méi)有直接獲批的可能性。
藥物是一種嚴重依賴(lài)監管準入的特殊商品，要想成為全球化的藥企，首先就需要了解目標市場(chǎng)的醫療國情、監管政策乃至社情民意、環(huán)境風(fēng)向。
藥品的研發(fā)、注冊和審批，不僅僅是一門(mén)科學(xué)，某種程度上也是一門(mén)藝術(shù)。
信達生物PD-1的“滑鐵盧”遭遇，一定程度也詮釋了中國創(chuàng )新藥出海過(guò)程的復雜性和困難程度。
信達PD-1出海夭折？
中國首 個(gè)PD-1出海闖關(guān)，既是初生牛犢不怕虎，在“螺旋卷”的局面去探索國際化的勇士，為后來(lái)者出海提供有益的借鑒。
這是整個(gè)行業(yè)同呼吸共命運的戰斗，也是一個(gè)具有里程碑意義的節點(diǎn)。
這次挫折，也不意味著(zhù)信達PD-1的夭折。
信迪利單抗對于適應癥的布局非常廣泛，目前有超過(guò)30個(gè)臨床試驗在推進(jìn)，其中不乏在全球多個(gè)國家開(kāi)展的國際多中心臨床試驗。未來(lái)，也有可能推動(dòng)信迪利單抗針對其他適應癥的治療在美國申請上市。
信達生物也快速發(fā)布了聲明，相信對于短期財務(wù)報表的影響也相對有限。
另外一方面，是在FDA監管規則有變化，而且有明顯指導原則支持下，投機取巧采取的一些審評漏洞企圖快速獲批，有點(diǎn)明知山有虎偏向虎山行的意味。
中國創(chuàng )新藥出海闖關(guān)，必須要認真研讀外國數據的監管框架，包括ICH的審視和SOC的判定，以及重視與監管部門(mén)的溝通。
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