2月10日晚間信達(dá)生物PD-1信迪利單抗迎來了FDA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）的審評會議，探討基于中國臨床數(shù)據(jù)的信迪利單抗治療非小細(xì)胞肺癌的聯(lián)合療法能否在美國獲批上市。這是國產(chǎn)PD-1腫瘤藥首 次直面ODAC，闖關(guān)FDA。引發(fā)業(yè)界高度關(guān)注，被業(yè)界認(rèn)為是中國創(chuàng)新藥憑借中國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)出海的“試金石”。
然而事與愿違，在評審會議上，獨(dú)立小組以 14 ：1 的票數(shù)，建議不批準(zhǔn)信迪利單抗上市，認(rèn)為其缺乏國際多中心臨床研究，被要求補(bǔ)充臨床試驗(yàn)，證明該藥物對美國患者有效。此外，其認(rèn)為信迪利單抗所基于的ORIENT-11三期臨床僅在中國進(jìn)行而非國際多中心臨床研究（MRCT），不符合臨床試驗(yàn)人群的多樣性原則。此外，該臨床試驗(yàn)以無進(jìn)展生存期（PFS）為臨床終點(diǎn)，F(xiàn)DA則認(rèn)為應(yīng)當(dāng)以總生存期（OS）為臨床終點(diǎn)，且應(yīng)該把已批準(zhǔn)的PD-1療法作為對照組進(jìn)行頭對頭試驗(yàn)。
知名海外醫(yī)藥網(wǎng)站Fierce Pharma 如是報(bào)道，如果信迪利單抗注定要進(jìn)入一個對患者沒有好的選擇的市場，或者如果該試驗(yàn)使用癌癥研究的黃金標(biāo)準(zhǔn)，即總生存期作為主要終點(diǎn)，那么這個決定可能會有所不同。但事實(shí)并非如此，信迪利單抗的目標(biāo)是治療非小細(xì)胞肺癌，這是一種有多種競爭藥物的疾病，這些藥物已證明它們可以延長患者的生命。
此外，臨床試驗(yàn)的多樣性比以往任何時(shí)候都更加重要。
“在過去的兩到三年里——尤其是自大流行以來——美國經(jīng)歷了重大的社會變革，”FDA的抗癌藥物負(fù)責(zé)人Richard Pazdur在周四的虛擬會議上說。“在臨床試驗(yàn)中，人們對多樣性和代表性的強(qiáng)烈抗議。作為一個公共機(jī)構(gòu)，我們必須遵守患者在美國的需求。”
值得注意的是，ODAC審評小組對被信迪利單抗稱為Orient-11的3期試驗(yàn)提出了其他各種擔(dān)憂，提出包括臨床試驗(yàn)終點(diǎn)以及在臨床試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)禮來與信達(dá)生物均缺乏與FDA的溝通。
凱斯西儲大學(xué)委員會成員Jorge Garcia表示：“在試驗(yàn)設(shè)計(jì)的早期，我很失望地聽到申請人和申辦者之間缺乏接觸。”“我愿意相信，如果舉行這些會議，我們今天可能不會進(jìn)行這樣的對話。”
該決定是在禮來（Lilly）公司透露與市場上其他PD-1抑制劑相比，該藥物的定價(jià)計(jì)劃有40%的折扣之后做出的。最知名的PD-1是默克公司的Keytruda，其年標(biāo)價(jià)為150,000美元。
監(jiān)管機(jī)構(gòu)在周四的會議早些時(shí)候明確表示，定價(jià)不會影響其批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)的計(jì)算。
“FDA不能在監(jiān)管決策中考慮藥品定價(jià)，這不應(yīng)該成為委員會今天考慮或討論的一部分，”FDA的PazVellanki指示。
3期試驗(yàn)將信迪利單抗化療與治療新診斷的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比。
除了缺乏適當(dāng)多樣化的患者群體外，該研究中的其他人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)與典型的美國NSCLC患者群體不同。例如，Orient-11的男性比例更高，吸煙者更少，中位年齡更小。
FDA在這項(xiàng)研究中也存在問題——作為其主要終點(diǎn)——信迪利單抗可以在多大程度上阻止腫瘤進(jìn)展或死亡，即所謂的無進(jìn)展生存期(PFS)。FDA表示，將PFS用作主要措施“不符合美國監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)或不符合美國醫(yī)療實(shí)踐”。
“（自2019年以來）至少有七項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌獲批。所有這些都基于總體生存率，”Richard Pazdur說。“但發(fā)生了顯著變化。”
盡管FDA并不總是遵循其咨詢委員會的建議，但多數(shù)時(shí)間會聽從ODAC建議，不直接批準(zhǔn)信迪利單抗在美國上市。
此外，盡管美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)已根據(jù)在其他國家進(jìn)行的試驗(yàn)批準(zhǔn)了藥物，但這些例外是針對服務(wù)不足的患者群體的新療法。FDA認(rèn)為沒有理由將同樣的靈活性擴(kuò)展到禮來（Lilly）和信達(dá)（Innovent），因?yàn)槭袌錾嫌蓄愃频乃幬镌诎ǜ嗖煌颊呷后w的試驗(yàn)中得到證明。
“不需要監(jiān)管靈活性，因?yàn)檫@個應(yīng)用程序沒有解決未滿足的臨床需求，”委員會成員David Mitchell說。“我們需要有安全有效的治療方法，并顯示出總體生存率的提高。”
不同意這種觀點(diǎn)的是南加州大學(xué)的Jorge Nieva ，他是小組中唯一的反對者。他說，更多藥物的供應(yīng)將對價(jià)格產(chǎn)生下行壓力，從而使所有患者受益。
“信迪利單抗有效，”Jorge Nieva 說。“我們沒有證據(jù)表明所提供的數(shù)據(jù)是不可靠的、合成的或其他欺詐性的。我們進(jìn)行了充分的FDA檢查，沒有受到阻礙。如果需要更多檢查，預(yù)計(jì)FDA會進(jìn)行檢查。”
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