過(guò)去的三個(gè)月里，中國生物醫藥行業(yè)的全球化步伐看上去有些蹣跚。

       不論是萬(wàn)春醫藥普那布林的上市申請被駁回，還是FDA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士的多番表態(tài)，都在傳遞一個(gè)明顯的信號：全球新藥審批的風(fēng)向已變。而就在2天前，藥明生物被美國商務(wù)部列入“未經(jīng)核實(shí)名單（UVL）”，讓剛過(guò)完農歷新年的中國藥企感受到了刺骨寒風(fēng)。

       資本市場(chǎng)反應劇烈，經(jīng)歷2020年的火爆行情后，生物醫藥行業(yè)從去年下半年起迎來(lái)了一波幅度非常大的估值回歸。下跌邏輯不難尋找：醫保談判“靈魂砍價(jià)”的內憂(yōu)未解，國際化步伐受阻的外患又來(lái)，行業(yè)估值邏輯不復從前。

       時(shí)間倒回7年前，中國生物醫藥產(chǎn)業(yè)趕上了好時(shí)代——藥政、市場(chǎng)、準入、醫保……一系列的改革吸引人才和資本涌入醫藥產(chǎn)業(yè)，產(chǎn)業(yè)競速也從逐鹿中原到揚帆出海。

       千帆出海，誰(shuí)將提前抵岸？

       元末紛繁的起義軍混戰中，謀士朱升給朱元璋“高筑墻，廣積糧，緩稱(chēng)王”的建議。如果把這套理論平移到今天的生物醫藥行業(yè)似乎也不違和：通過(guò)差異化創(chuàng )新提升管線(xiàn)護城河；儲備現金、技術(shù)平臺和海外市場(chǎng)的經(jīng)驗；擺脫言必稱(chēng)“同類(lèi)最優(yōu)”（Best-in-Class，BIC）或者“全球首創(chuàng )”（First-in-Class，FIC），踏實(shí)地去參與全球競爭。

       一、高筑墻：用差異化優(yōu)勢構筑創(chuàng )新管線(xiàn)

       CDE去年下半年發(fā)布的《中國新藥注冊臨床試驗現狀年度報告（2020年）》側面顯示了中國臨床試驗同質(zhì)化問(wèn)題有多嚴重。

       臨床試驗數量最多的前10位靶點(diǎn)依然是PD-1、 VEGFR 等耳熟能詳的靶點(diǎn)，其中PD-1、VEGFR、PD-L1等靶點(diǎn)的品種開(kāi)展的臨床試驗均超過(guò)60項，PD-1靶點(diǎn)的臨床試驗數量更是將近100項。而前10位靶點(diǎn)中有9個(gè)靶點(diǎn)的藥物適應癥領(lǐng)域集中在同一適應癥領(lǐng)域。¹

       CDE：臨床研究藥物品種前十位靶點(diǎn)及適應癥領(lǐng)域分布

       同質(zhì)化的結果必然就是內卷，從臨床試驗階段，就開(kāi)始“卷”，接著(zhù)從國內“卷”到國外，連FDA都坐不住了。

       按照監管層釋放的政策信號，以后新報PD-1需要選擇已獲批PD-1進(jìn)行頭對頭試驗，如果這能讓以后無(wú)意義的同質(zhì)化創(chuàng )新越來(lái)越少，讓開(kāi)發(fā)出FIC甚至BIC的企業(yè)最終脫穎而出，實(shí)現產(chǎn)品的商業(yè)化價(jià)值，善莫大焉。

       具有市場(chǎng)潛力的靶點(diǎn)大家其實(shí)都清楚，但針對不同靶點(diǎn)，成藥難度不可同日而語(yǔ)，比如被認為是繼PD-1/PD-L1后下一個(gè)大熱的免疫檢查點(diǎn)，靶向CD47藥物的研發(fā)難度顯著(zhù)高于抗PD-1單抗。因為CD47在正常細胞中有廣泛表達，4個(gè)亞型在不同組織器官中的形態(tài)也不同，決定了藥物開(kāi)發(fā)需要避免誘導相應組織器官**，謹慎選擇抗體亞型。

       禍兮福之所倚。針對CD47-SIRPα通路的藥物開(kāi)發(fā)，雖然不得不應對較多挑戰，但客觀(guān)上也確實(shí)避免了盲目競爭的紅海。這也正是天境生物能將來(lái)佐利單抗（TJC4）賣(mài)給艾伯維的權益能做到總額接近30億美元的背后邏輯。

       FIC就是最深的護城河嗎？也可能未必。比如天境目前在研管線(xiàn)中兩個(gè)最有價(jià)值的產(chǎn)品：來(lái)佐利單抗和尤萊利單抗（TJD5），都不一定是First in Class，但是憑借來(lái)佐力單抗對紅細胞**的解決，尤萊利單抗對“鉤狀效應”的避免和與PD-L1的聯(lián)用優(yōu)勢，就有了成為BIC的潛力。縱觀(guān)各大靶點(diǎn)的發(fā)展史，BIC產(chǎn)品往往出現在后來(lái)者之中，BIC產(chǎn)品的市場(chǎng)空間也普遍高于FIC產(chǎn)品。為什么？因為BIC往往可以通過(guò)更巧妙的差異化設計來(lái)完 美平衡藥物的安全性與療效，成為真正的“十億美元分子”。

       二、廣積糧：用正確的方式過(guò)冬

       作為“坡長(cháng)雪厚”的代表性賽道，生物醫藥板塊近一年來(lái)俯沖幅度令人生畏：港股和美股腰斬個(gè)股不勝枚舉，科創(chuàng )板首日破發(fā)成為常態(tài)。

       “凜冬已至”，首先在心理上要做好過(guò)冬的準備。

       熟悉美國biotech公司資本市場(chǎng)歷史表現的人，不應該對這樣級別的市場(chǎng)波動(dòng)大驚小怪。1992年的時(shí)候，美國的biotech公司也遭遇了一輪泡沫破裂。BTK生物科技指數（NYSEArcaBiotechnologyIndexIndex）從1992年1月223.92點(diǎn)，跌至1995年3月的77.56的低點(diǎn)，直到1999年才終于漲回7年前的水平。而今天這個(gè)指數是多少呢？截至2月7日收盤(pán)，BTK指數已經(jīng)沖破5000點(diǎn)大關(guān)。

BTK指數走勢圖

       著(zhù)名生物醫藥行業(yè)投資人、Casdin Capital的創(chuàng )始人Eli Casdin直言，“縱觀(guān)生物醫藥行業(yè)的歷史，一直就是在泡沫化和蕭條化間反復橫跳（either a bubble or a disaster）”。²

       一些公司在凜冬中活了下來(lái)，通過(guò)堅持長(cháng)期主義做到了一鳴驚人。例如1988年成立的再生元（Regeneron），在1991年的時(shí)候還沒(méi)有任何產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究階段，在90年代中期先后遭遇臨床項目失敗，股價(jià)在1994年底跌至3美元，不足1991年時(shí)的六分之一。相比同時(shí)代其他創(chuàng )新藥公司平均“十年磨一劍”，再生元用了將近20年，才拿下FDA批準的一款新藥。然而從2015年之后，再生元公司幾乎每年至少有一款新藥（新適應癥）獲得FDA批準，如今已經(jīng)躋身全球藥企TOP30。3

再生元上市以來(lái)股價(jià)走勢圖

       另一方面，硬件儲備也需要囤積過(guò)冬的糧草。

       首先，現金流會(huì )很重要。堅信春天的到來(lái)前提是熬過(guò)冬天。《自然·生物技術(shù)》雜志去年在一篇評論生物醫藥行業(yè)泡沫的文章中所說(shuō)：“現金流狀態(tài)更好的公司可以有更多犯錯的機會(huì )。它們可以爬起來(lái)彈落身上的灰，然后多試一次。”⁴

       能夠有效通過(guò)對外授權的公司也會(huì )獲得更多比較優(yōu)勢。畢竟Out-license可以幫助公司不斷優(yōu)化自身管線(xiàn)結構，將有限的資源集中到協(xié)同性更強、更符合公司長(cháng)期發(fā)展目標的產(chǎn)品上。對外授權獲得的收入能夠增加公司現金流入，為在研產(chǎn)品的推進(jìn)提供支持。像天境生物這樣，連續兩年都有創(chuàng )紀錄Out-license的公司（2020年9月與艾伯維就來(lái)佐利單抗的授權，2021年與濟川藥業(yè)就長(cháng)效重組人生長(cháng)激素的產(chǎn)品授權）就會(huì )有更多的過(guò)冬糧食。

       除了資本積累，技術(shù)平臺的積累同樣重要。等春天到來(lái)，這些平臺技術(shù)將萌發(fā)新的力量。

       常見(jiàn)的抗體結構、生產(chǎn)制備已經(jīng)無(wú)法滿(mǎn)足臨床治療的需要。開(kāi)發(fā)新一代創(chuàng )新抗體，有賴(lài)創(chuàng )新的技術(shù)平臺。近年來(lái)，頭部創(chuàng )新藥企都開(kāi)始戰略前移，愈發(fā)重視創(chuàng )新技術(shù)平臺的積累。比如天境生物累積的Complix的穿膜抗體技術(shù)（CPAB）、親和力生物的隱蔽抗體（前抗體）技術(shù)、自復制mRNA技術(shù)；信達引進(jìn)羅氏發(fā)現和開(kāi)發(fā)特定2:1 T細胞雙特異性抗體的技術(shù)；君實(shí)披露了自研ADC研發(fā)平臺和siRNA藥物研發(fā)平臺。

       最后，對新藥的全球臨床運營(yíng)和注冊能力也將成為“基本功”，能執行真正的MRCT，具有敏銳的政策風(fēng)向捕捉能力，在臨床策略中體現出對審評政策變化的預見(jiàn)。

       三、緩稱(chēng)王：做真正的遠行者

       醫保談判給創(chuàng )新藥價(jià)格帶來(lái)的不確定性，同一靶點(diǎn)過(guò)度競爭導致的紅海市場(chǎng)，使得未來(lái)創(chuàng )新藥價(jià)值相當大一部分要在海外實(shí)現，因此，只有具備足夠強的國際化能力，才能發(fā)揮出創(chuàng )新產(chǎn)品的最 大價(jià)值。這也是管理層的殷切期望。

       不久前工信部、發(fā)改委、國家醫保局等9個(gè)部委頒布的《“十四五”醫藥工業(yè)發(fā)展規劃》對到2025年醫藥工業(yè)的發(fā)展目標設定中，明確提到了“形成一批研發(fā)生產(chǎn)全球化布局、國際銷(xiāo)售比重高的大型制藥公司。”⁵

       《莊子》中說(shuō)：“適莽蒼者，三餐而反，腹猶果然；適百里者，宿舂糧；適千里者，三月聚糧。”如果中國的生物醫藥產(chǎn)業(yè)志行千里，真的需要做足細功夫，下好精準棋。

       與其糾結FDA緣何態(tài)度生變，自省和反思或許更有意義。

       根據CDE《中國新藥注冊臨床試驗現狀年度報告（2020年）》顯示，2020年的中國藥物臨床試驗仍以國內臨床試驗為主，占比達 91.6%（2384 項），國際多中心試驗僅占8.1%（210 項）。

CDE：2020 年藥物臨床試驗分類(lèi)統計

       《“十四五”醫藥工業(yè)發(fā)展規劃》也談及海外臨床數據的重要性，提出：“支持企業(yè)開(kāi)展創(chuàng )新藥國內外同步注冊，開(kāi)展面向發(fā)達國家市場(chǎng)的全球多中心臨床研究，在更廣闊的空間實(shí)現創(chuàng )新藥價(jià)值。”

       管理層的意思很明確：想出海，你得先支棱起來(lái)啊！

       同批正在等待出海審批的百濟神州替雷利珠單抗，受理依據是臨床入組患者由512例來(lái)自亞洲、歐洲和北美的11個(gè)國家或地區組成，業(yè)內評估認為受到的審評政策影響相對會(huì )小一點(diǎn)。

       比如天境生物的來(lái)佐利單抗（TJC4）在肺癌、卵巢癌、結直腸癌等9個(gè)適應癥皆有美國患者入組。CD73單抗尤萊利單抗（TJD5），在美國和中國都開(kāi)展了臨床研究，其中在美國開(kāi)啟的是尤萊利單抗聯(lián)合阿替利珠單抗治療特定晚期實(shí)體瘤的II期臨床“籃式”研究，計劃入組包括多個(gè)腫瘤類(lèi)型的60名患者^。6

       退一步說(shuō)，創(chuàng )新產(chǎn)品優(yōu)先在美國開(kāi)展早期臨床具備多重優(yōu)勢。美國臨床取得早期數據后，有望加速?lài)鴥扰R床進(jìn)程。有了美國早期臨床數據的支持后，國內CDE對I期臨床的要求，相比僅在國內開(kāi)展I期，會(huì )相對更低，主要體現在I期臨床入組人數的要求等方面。如天境的來(lái)佐利單抗，在具備美國臨床數據后，在國內的I/II期臨床，僅完成4人的I期試驗后就得以進(jìn)入II期階段。

       2011年，中國所用的創(chuàng )新藥沒(méi)有一個(gè)具有自主知識產(chǎn)權，到了2021年，中國的創(chuàng )新藥占全球創(chuàng )新管線(xiàn)的14%，全球排名僅次于美國，超越了日本、德國等傳統制藥大國。中國正在為全球醫藥事業(yè)的發(fā)展貢獻著(zhù)不容忽視的力量。

       所有biotech從業(yè)者應該有這個(gè)信心：和許多其他行業(yè)一樣，通過(guò)技術(shù)創(chuàng )新和基礎科學(xué)的進(jìn)步，中國生物醫藥行業(yè)的質(zhì)量和技術(shù)含量在競爭中不斷淬煉，在全球價(jià)值鏈上不斷攀升，進(jìn)一步滲透進(jìn)發(fā)達國家主導的生物醫藥國際分工體系，是時(shí)間問(wèn)題，而不是能否問(wèn)題。

       參考資料：

       1、《中國新藥注冊臨床試驗現狀年度報告（2020年）》

       https://www.ccfdie.org/cn/yjxx/yphzp/webinfo/2021/11/1632898391329924.htm

       2、STAT：Biotech investor Eli Casdin on biotech’s bad December

       https://www.statnews.com/2021/12/15/biotech-investor-eli-casdin-on-biotechs-bad-december/

       3、再生元制藥：兩個(gè)學(xué)霸的創(chuàng )業(yè)之路

       https://new.qq.com/omn/20211108/20211108A016NX00.html

       4、Biotech bubbles during the global recession

       https://www.nature.com/articles/s41587-021-00876-w

       5、關(guān)于印發(fā)“十四五”醫藥工業(yè)發(fā)展規劃的通知

       http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2022-01/31/content_5671480.htm

       6、廣發(fā)證券：《天境生物（IMAB）根植腫瘤免疫，持續創(chuàng )新超越》p18