近日，華威醫藥挑戰阿斯利康奧拉帕利晶型專(zhuān)利獲部分無(wú)效成功事件，觸動(dòng)了國內藥品行業(yè)久違的知識產(chǎn)權敏感神經(jīng)。知識產(chǎn)權的“茅”與“盾”，再次與國內藥品戰場(chǎng)進(jìn)行了一次有結果的交鋒，而交鋒過(guò)后，對于藥品行業(yè)來(lái)說(shuō)，更多的是對專(zhuān)利的思考，以及對專(zhuān)利撰寫(xiě)的更多學(xué)習。

       01PARP抑制劑背景

       奧拉帕利（Olaparib），何許藥物？

       這是一個(gè)具里程碑式的FIC，是首 個(gè)上市的PARP抑制劑，同時(shí)也是首 個(gè)“合成致死”概念下的上市藥物。

       奧拉帕利最初的上市時(shí)間是2014年，之后又相繼上市了Rucaparib、Niraparib、Talazoparib；而國內，2020年批準了恒瑞醫藥的氟唑帕利(Fluzoparib)。2020年，帕利類(lèi)藥物已擁有近20-30億美元的市場(chǎng)份額，臨床適應癥主要指向卵巢癌、乳腺癌。

圖1.1 已上市的5個(gè)帕利類(lèi)藥物結構

       （圖片源：J. Med. Chem. 2020, 63, 14151-14183）

       02本次專(zhuān)利無(wú)效目標

       目標專(zhuān)利，“4-[3-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-芐基]-2H-酞嗪-1-酮的多晶型物”，專(zhuān)利申請號200780038855.1，優(yōu)先權日為2006年10月17日，授權公告日為2012年06月06日，專(zhuān)利權人“庫多斯藥物有限公司”。

       本次專(zhuān)利無(wú)效的發(fā)起者，即無(wú)效請求人為“南京華威醫藥科技集團有限公司”，據南京華威官網(wǎng)信息透露，公司“在開(kāi)發(fā)奧拉帕利新晶型的同時(shí)主動(dòng)發(fā)起A晶專(zhuān)利的無(wú)效挑戰，以避免專(zhuān)利糾紛”。

       再進(jìn)一步查詢(xún)奧拉帕利的國內注冊申報信息，發(fā)現除阿斯利康于2013年即以原研進(jìn)口對該產(chǎn)品進(jìn)行申報外，國內已有多家藥企對該品種進(jìn)行了注冊申報，且大都為化藥3.1類(lèi)，具體申辦方除本次發(fā)起專(zhuān)利無(wú)效的南京華威醫藥外，還有山東羅欣藥業(yè)、連云港宏創(chuàng )藥業(yè)、江蘇豪森藥業(yè)、石藥中奇制藥、四川科倫、北京科萊博醫藥、北京康立生醫藥、瑞陽(yáng)制藥、正大天晴、連云港潤眾制藥等；且當前大都已獲批臨床。

       03專(zhuān)利無(wú)效過(guò)程

       本次專(zhuān)利無(wú)效，決定號為53361，專(zhuān)利無(wú)效的法律依據是“專(zhuān)利法第26條第4款”和“專(zhuān)利法第22條第3款”，決定要點(diǎn)是“如果所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠從說(shuō)明書(shū)充分公開(kāi)的內容中得到或概括得出該技術(shù)方案，也沒(méi)有理由和/或證據足以懷疑發(fā)明或者實(shí)用新型在權利要求范圍內不可實(shí)施，則認為權利要求能夠得到說(shuō)明書(shū)的支持”。

       南京華威醫藥科技集團有限公司，于2021年06月08日向國家知識產(chǎn)權局提出了無(wú)效宣告請求，其理由是權利要求1-3得不到說(shuō)明書(shū)的支持，不符合專(zhuān)利法第26條第4款的規定，權利要求1-16不具備創(chuàng )造性，不符合專(zhuān)利法第22條第3款的規定，請求宣告本專(zhuān)利全部無(wú)效，同時(shí)提交了如下證據：

       表3.1 南京華威提供的證據

       此時(shí)，申請人認為：證據3說(shuō)明書(shū)實(shí)施例9中化合物168公開(kāi)了奧拉帕利的化合物結構，權利要求1保護的晶型A不具備預料不到的用途或效果，因此不具備創(chuàng )造性；權利要求2和3保護的是奧拉帕利晶型A的制備方法，證據4公開(kāi)了本領(lǐng)域已知控制藥物晶型轉變的方法，其中包括選擇合適的結晶溶劑，控制適宜的溫度均可得到不同的晶型，證據5公開(kāi)了晶型加熱達到轉變溫度時(shí)，可能發(fā)生晶相轉變；混懸性液體制劑在貯存過(guò)程中常常發(fā)生晶型轉變現象，在權利要求1不具備創(chuàng )造性的基礎上，權利要求2和3也不具備創(chuàng )造性。權利要求4至16保護的是包含奧拉帕利晶型A的藥物組合物以及奧拉帕利晶型A的用途，基于證據3公開(kāi)的內容，相應地，權利要求4至16也不具備創(chuàng )造性。

       經(jīng)正常流程后，專(zhuān)利權人提出如下反證：

       表3.2 專(zhuān)利權人提供的證據

       回復中，專(zhuān)利權人認為：權利要求1中限定的10個(gè)特征峰足以將保護的晶型與其他晶型區分開(kāi)，證據2中的晶型L的粉末XRD圖譜與涉案專(zhuān)利的晶型A存在顯著(zhù)區別，權利要求能夠得到說(shuō)明書(shū)的支持；涉案專(zhuān)利實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種不含溶劑且穩定的奧拉帕利結晶形式，難以提供不含溶劑的奧拉帕利結晶形式這一技術(shù)問(wèn)題的發(fā)現和提出本身就是非顯而易見(jiàn)的。

       請求人于2021年09月16日提交了意見(jiàn)陳述書(shū)以及證據7至證據9：

       表3.3 南京華威繼續提供證據

       隨之，請求人重述了權利要求1得不到說(shuō)明書(shū)的支持以及不具備創(chuàng )造性的理由，且證據7能夠證明固體藥物的多晶型現象普遍存在，證據8能夠證明藥物溶劑化物普遍存在，不能認為提供一種不含溶劑的奧拉帕利結晶是解決的新的技術(shù)問(wèn)題。關(guān)于不含溶劑的晶型A的制備工藝是本領(lǐng)域的常規技術(shù)，涉案專(zhuān)利中涉及三種制備晶型A的方法，包括從混合溶劑(甲醇-水、乙醇-水)中重結晶及種晶法，證據9也教導了將化合物混合于混合溶劑中加熱回流，冷卻、過(guò)濾等重結晶步驟，同時(shí)也教導了采用甲醇-水或乙醇-水作為混合溶劑以及種晶的方法。

       之后，進(jìn)行口審，口審重點(diǎn)信息如下：

       請求人放棄使用證據8和證據6作為參考資料使用，專(zhuān)利權人認可證據1至5、7和9的真實(shí)性和公開(kāi)性；請求人明確證據9使用第39-40頁(yè)，關(guān)于第39頁(yè)3.1標題下的第1-2段，第40頁(yè)關(guān)于混合溶劑的選擇和具體操作。

       關(guān)于反證，請求人認可反證1的譯文準確性以及反證2的真實(shí)性和公開(kāi)性，但不認可反證1的真實(shí)性，理由是出具反證1證言的證人是專(zhuān)利權人的員工，與其存在利害關(guān)系，且未到庭作證，反證1中的譜圖的時(shí)間可以隨意更改，譜圖上顯示的日期晚于涉案專(zhuān)利的優(yōu)先權日。專(zhuān)利權人稱(chēng)出具反證1的證人經(jīng)多次努力不能登錄遠程審理系統故不能出庭作證，遠程展示了反證1的公證文件原件；反證1涉及的是專(zhuān)利權人開(kāi)發(fā)的奧拉帕利的晶型研究，只能由專(zhuān)利權人的員工來(lái)作證；關(guān)于時(shí)間，由于反證1的內容是用于證明按照通常方法得到的是溶劑化物，這是在涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中已經(jīng)記載的，反證1記載的在后完成的實(shí)驗結果進(jìn)一步驗證了上述結論，該在后完成的實(shí)驗證據應當能夠用于上述證明目的；

       請求人明確其關(guān)于創(chuàng )造性的證據結合方式同無(wú)效宣告請求書(shū)，且證據9作為公知常識用于權利要求2和3的創(chuàng )造性評價(jià)，專(zhuān)利權人認為請求人無(wú)效宣告的書(shū)面意見(jiàn)中沒(méi)有針對權利要求2和3結合公知常識的證據組合方式。請求人于2021年11月17日提交了庭后代理詞。

       04本次無(wú)效最終結果

       基于上述內容，合議組最終決定：“宣告200780038855.1號發(fā)明專(zhuān)利權利要求1，3-16無(wú)效，在授權公告文本權利要求2的基礎上繼續維持該專(zhuān)利有效。”

       而做出上述決定的理由，主要由下述信息組成：

       首先，本無(wú)效宣告請求審查決定是以本專(zhuān)利授權公告的文本為基礎作出的；

       合議組不認可反證1的真實(shí)性；

       公開(kāi)不充分的問(wèn)題，在本領(lǐng)域中，選取幾個(gè)特征峰對特定晶型進(jìn)行定義，通常是基于一定的目的進(jìn)行綜合考量，并無(wú)嚴格限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠明確權利要求1請求保護晶型A，根據權利要求1列出的特征峰，能夠將晶型A與其他溶劑化物晶型區分。因而，權利要求1的保護范圍即要求保護晶型A，請求人據此提出的權利要求1得不到說(shuō)明書(shū)支持的理由不能成立。另，由于權利要求1已經(jīng)限定了2θ°的誤差值是“±0.1°”，如上表所示，證據2也有多個(gè)不在權利要求1限定的位置的特征峰的位置，因此，涉案專(zhuān)利權利要求1并未包含證據2的晶型。綜上，請求人依據證據2提出權利要求1得不到說(shuō)明書(shū)支持的理由不能成立；

       創(chuàng )造性的問(wèn)題，專(zhuān)利權人所進(jìn)行的涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)[0040]段記載的溶劑以及反證1所記載的結晶方法得到了奧拉帕利溶劑化物并不足以阻礙本領(lǐng)域技術(shù)人員不通過(guò)其他方法以及其他溶劑進(jìn)一步進(jìn)行奧拉帕利的晶型研究，也無(wú)法證明獲得奧拉帕利的晶型存在技術(shù)壁壘，并且如前所述說(shuō)明書(shū)第[0211]-[0233]段實(shí)施例3步驟(c)和(d)分別記載了從甲醇水溶液和乙醇水溶液中懸浮、攪拌加熱回流、重結晶同樣得到了奧拉帕利晶型A，進(jìn)一步證明本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過(guò)多種方法嘗試來(lái)獲得奧拉帕利的晶型A。因此，對于專(zhuān)利權人的主張，合議組不予支持。

       對于權利要求4-16，證據3已經(jīng)公開(kāi)了化合物的藥物組合物以及相關(guān)制藥用途的基礎上，在所引用的權利要求1不具備創(chuàng )造性的情況下，由于權利要求1的晶型A不具備創(chuàng )造性，相應的藥物組合物以及相關(guān)制藥用途亦不具備創(chuàng )造性。因此，權利要求4-16也不具備創(chuàng )造性。

       對于權利要求3，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，本領(lǐng)域技術(shù)人員出于尋找制備過(guò)程更為方便快捷或提高藥物化合物穩定性的目的，有動(dòng)機結合其他現有技術(shù)和公知常識嘗試制備晶型。因此，權利要求3相對于證據3、證據4和證據5和公知常識的結合不具備創(chuàng )造性，不符合專(zhuān)利法第22條第3款的規定。

       最后的重點(diǎn)，權利要求2。權利要求2限定的方案一的制備方法中先從選自二氯甲烷和乙腈的溶劑重結晶；先用乙醇處理結晶的奧拉帕利；用水處理結晶的奧拉帕利以除去所捕獲的乙醇：而證據4、證據5和證據9僅僅是泛泛描述了影響晶型的一些可能的條件，以及重結晶的基本原理可選擇的混合溶劑等。請求人未主張上述證據具體對權利要求2方案一的奧拉帕利晶型A的制備步驟提供了具體何種教導，請求人主張使用的上述證據的相關(guān)部分并不能證明采用權利要求2限定的方案一中各個(gè)步驟和條件是本領(lǐng)域常規技術(shù)手段，請求人據此提出的權利要求2不具備創(chuàng )造性的理由不能成立。

       05總結與討論

       首先，華威醫藥知識產(chǎn)權部的現階段獲勝，是非常值得肯定的，這是國內專(zhuān)利無(wú)效戰場(chǎng)的一次成功嘗試，且同時(shí)對自家產(chǎn)品的商業(yè)化進(jìn)程起到了積極的作用。另重磅藥物遭遇專(zhuān)利無(wú)效，幾乎將是必然過(guò)程。

       其次，我們從技術(shù)角度來(lái)分析下。

       大的方向，晶型專(zhuān)利領(lǐng)域很難守住，已是業(yè)內不爭的事實(shí)；倒推十年之前的所有晶型專(zhuān)利，如果以現階段本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力來(lái)看待十年前呈現的專(zhuān)利文本，認真打起來(lái)的話(huà)，盾很難不破。

       審查過(guò)程中，無(wú)論是本領(lǐng)域技術(shù)人員，還是審查員，都已具備了很高的本領(lǐng)域技術(shù)能力；且同時(shí)，對化合物、藥物的成藥，有“動(dòng)機”去進(jìn)行實(shí)踐嘗試，這個(gè)“動(dòng)機”，可以說(shuō)是即讓人高興又讓人心酸。

       未來(lái)，晶型專(zhuān)利怎么防？再進(jìn)一步擴展到最為重要的化合物專(zhuān)利怎么防？是當前國內創(chuàng )新藥申辦方研究人員的一個(gè)非常重要的須持續更新解決方案的問(wèn)題。雖然，在一定程度上，是產(chǎn)品與知識產(chǎn)權融合促進(jìn)創(chuàng )新的過(guò)程，但同時(shí)也是行業(yè)競爭越來(lái)越激烈的真實(shí)寫(xiě)照。而對于當前國內仿制藥集采，創(chuàng )新藥內卷的大環(huán)境下，無(wú)疑加重了這個(gè)行業(yè)的競爭性與從業(yè)人員的緊張性。不過(guò)，這就是當下中國藥品行業(yè)的現階段特點(diǎn)，而且相信，未來(lái)還會(huì )更難，但唯有不斷創(chuàng )造加強企業(yè)與從業(yè)者的軟硬實(shí)力，才能承受環(huán)境所帶來(lái)的各種挑戰！

       參考資料：

       1. 南京華威官網(wǎng) http://www.huawe.com/ctt/7/13.htm

       2. J. Med. Chem. 2020, 63, 14151-14183

       3. 新浪醫藥《合成致死：PARP抑制劑市場(chǎng)攀升，未來(lái)誰(shuí)來(lái)分羹？》

       4. http://36.112.95.124/reexam_out2020New/searchdoc/decidedetail.jsp?jdh=53361&lx=wx

       5. 專(zhuān)利復審和無(wú)效http://www.cnipa.gov.cn/col/col2632/index.html