近日，華威醫(yī)藥挑戰(zhàn)阿斯利康奧拉帕利晶型專利獲部分無效成功事件，觸動(dòng)了國內(nèi)藥品行業(yè)久違的知識產(chǎn)權(quán)敏感神經(jīng)。知識產(chǎn)權(quán)的“茅”與“盾”，再次與國內(nèi)藥品戰(zhàn)場進(jìn)行了一次有結(jié)果的交鋒，而交鋒過后，對于藥品行業(yè)來說，更多的是對專利的思考，以及對專利撰寫的更多學(xué)習(xí)。

       01PARP抑制劑背景

       奧拉帕利（Olaparib），何許藥物？

       這是一個(gè)具里程碑式的FIC，是首 個(gè)上市的PARP抑制劑，同時(shí)也是首 個(gè)“合成致死”概念下的上市藥物。

       奧拉帕利最初的上市時(shí)間是2014年，之后又相繼上市了Rucaparib、Niraparib、Talazoparib；而國內(nèi)，2020年批準(zhǔn)了恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利(Fluzoparib)。2020年，帕利類藥物已擁有近20-30億美元的市場份額，臨床適應(yīng)癥主要指向卵巢癌、乳腺癌。

圖1.1 已上市的5個(gè)帕利類藥物結(jié)構(gòu)

       （圖片源：J. Med. Chem. 2020, 63, 14151-14183）

       02本次專利無效目標(biāo)

       目標(biāo)專利，“4-[3-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-芐基]-2H-酞嗪-1-酮的多晶型物”，專利申請?zhí)?00780038855.1，優(yōu)先權(quán)日為2006年10月17日，授權(quán)公告日為2012年06月06日，專利權(quán)人“庫多斯藥物有限公司”。

       本次專利無效的發(fā)起者，即無效請求人為“南京華威醫(yī)藥科技集團(tuán)有限公司”，據(jù)南京華威官網(wǎng)信息透露，公司“在開發(fā)奧拉帕利新晶型的同時(shí)主動(dòng)發(fā)起A晶專利的無效挑戰(zhàn)，以避免專利糾紛”。

       再進(jìn)一步查詢奧拉帕利的國內(nèi)注冊申報(bào)信息，發(fā)現(xiàn)除阿斯利康于2013年即以原研進(jìn)口對該產(chǎn)品進(jìn)行申報(bào)外，國內(nèi)已有多家藥企對該品種進(jìn)行了注冊申報(bào)，且大都為化藥3.1類，具體申辦方除本次發(fā)起專利無效的南京華威醫(yī)藥外，還有山東羅欣藥業(yè)、連云港宏創(chuàng)藥業(yè)、江蘇豪森藥業(yè)、石藥中奇制藥、四川科倫、北京科萊博醫(yī)藥、北京康立生醫(yī)藥、瑞陽制藥、正大天晴、連云港潤眾制藥等；且當(dāng)前大都已獲批臨床。

       03專利無效過程

       本次專利無效，決定號為53361，專利無效的法律依據(jù)是“專利法第26條第4款”和“專利法第22條第3款”，決定要點(diǎn)是“如果所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠從說明書充分公開的內(nèi)容中得到或概括得出該技術(shù)方案，也沒有理由和/或證據(jù)足以懷疑發(fā)明或者實(shí)用新型在權(quán)利要求范圍內(nèi)不可實(shí)施，則認(rèn)為權(quán)利要求能夠得到說明書的支持”。

       南京華威醫(yī)藥科技集團(tuán)有限公司，于2021年06月08日向國家知識產(chǎn)權(quán)局提出了無效宣告請求，其理由是權(quán)利要求1-3得不到說明書的支持，不符合專利法第26條第4款的規(guī)定，權(quán)利要求1-16不具備創(chuàng)造性，不符合專利法第22條第3款的規(guī)定，請求宣告本專利全部無效，同時(shí)提交了如下證據(jù)：

       表3.1 南京華威提供的證據(jù)

       此時(shí)，申請人認(rèn)為：證據(jù)3說明書實(shí)施例9中化合物168公開了奧拉帕利的化合物結(jié)構(gòu)，權(quán)利要求1保護(hù)的晶型A不具備預(yù)料不到的用途或效果，因此不具備創(chuàng)造性；權(quán)利要求2和3保護(hù)的是奧拉帕利晶型A的制備方法，證據(jù)4公開了本領(lǐng)域已知控制藥物晶型轉(zhuǎn)變的方法，其中包括選擇合適的結(jié)晶溶劑，控制適宜的溫度均可得到不同的晶型，證據(jù)5公開了晶型加熱達(dá)到轉(zhuǎn)變溫度時(shí)，可能發(fā)生晶相轉(zhuǎn)變；混懸性液體制劑在貯存過程中常常發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變現(xiàn)象，在權(quán)利要求1不具備創(chuàng)造性的基礎(chǔ)上，權(quán)利要求2和3也不具備創(chuàng)造性。權(quán)利要求4至16保護(hù)的是包含奧拉帕利晶型A的藥物組合物以及奧拉帕利晶型A的用途，基于證據(jù)3公開的內(nèi)容，相應(yīng)地，權(quán)利要求4至16也不具備創(chuàng)造性。

       經(jīng)正常流程后，專利權(quán)人提出如下反證：

       表3.2 專利權(quán)人提供的證據(jù)

       回復(fù)中，專利權(quán)人認(rèn)為：權(quán)利要求1中限定的10個(gè)特征峰足以將保護(hù)的晶型與其他晶型區(qū)分開，證據(jù)2中的晶型L的粉末XRD圖譜與涉案專利的晶型A存在顯著區(qū)別，權(quán)利要求能夠得到說明書的支持；涉案專利實(shí)際解決的技術(shù)問題是提供一種不含溶劑且穩(wěn)定的奧拉帕利結(jié)晶形式，難以提供不含溶劑的奧拉帕利結(jié)晶形式這一技術(shù)問題的發(fā)現(xiàn)和提出本身就是非顯而易見的。

       請求人于2021年09月16日提交了意見陳述書以及證據(jù)7至證據(jù)9：

       表3.3 南京華威繼續(xù)提供證據(jù)

       隨之，請求人重述了權(quán)利要求1得不到說明書的支持以及不具備創(chuàng)造性的理由，且證據(jù)7能夠證明固體藥物的多晶型現(xiàn)象普遍存在，證據(jù)8能夠證明藥物溶劑化物普遍存在，不能認(rèn)為提供一種不含溶劑的奧拉帕利結(jié)晶是解決的新的技術(shù)問題。關(guān)于不含溶劑的晶型A的制備工藝是本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，涉案專利中涉及三種制備晶型A的方法，包括從混合溶劑(甲醇-水、乙醇-水)中重結(jié)晶及種晶法，證據(jù)9也教導(dǎo)了將化合物混合于混合溶劑中加熱回流，冷卻、過濾等重結(jié)晶步驟，同時(shí)也教導(dǎo)了采用甲醇-水或乙醇-水作為混合溶劑以及種晶的方法。

       之后，進(jìn)行口審，口審重點(diǎn)信息如下：

       請求人放棄使用證據(jù)8和證據(jù)6作為參考資料使用，專利權(quán)人認(rèn)可證據(jù)1至5、7和9的真實(shí)性和公開性；請求人明確證據(jù)9使用第39-40頁，關(guān)于第39頁3.1標(biāo)題下的第1-2段，第40頁關(guān)于混合溶劑的選擇和具體操作。

       關(guān)于反證，請求人認(rèn)可反證1的譯文準(zhǔn)確性以及反證2的真實(shí)性和公開性，但不認(rèn)可反證1的真實(shí)性，理由是出具反證1證言的證人是專利權(quán)人的員工，與其存在利害關(guān)系，且未到庭作證，反證1中的譜圖的時(shí)間可以隨意更改，譜圖上顯示的日期晚于涉案專利的優(yōu)先權(quán)日。專利權(quán)人稱出具反證1的證人經(jīng)多次努力不能登錄遠(yuǎn)程審理系統(tǒng)故不能出庭作證，遠(yuǎn)程展示了反證1的公證文件原件；反證1涉及的是專利權(quán)人開發(fā)的奧拉帕利的晶型研究，只能由專利權(quán)人的員工來作證；關(guān)于時(shí)間，由于反證1的內(nèi)容是用于證明按照通常方法得到的是溶劑化物，這是在涉案專利說明書中已經(jīng)記載的，反證1記載的在后完成的實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了上述結(jié)論，該在后完成的實(shí)驗(yàn)證據(jù)應(yīng)當(dāng)能夠用于上述證明目的；

       請求人明確其關(guān)于創(chuàng)造性的證據(jù)結(jié)合方式同無效宣告請求書，且證據(jù)9作為公知常識用于權(quán)利要求2和3的創(chuàng)造性評價(jià)，專利權(quán)人認(rèn)為請求人無效宣告的書面意見中沒有針對權(quán)利要求2和3結(jié)合公知常識的證據(jù)組合方式。請求人于2021年11月17日提交了庭后代理詞。

       04本次無效最終結(jié)果

       基于上述內(nèi)容，合議組最終決定：“宣告200780038855.1號發(fā)明專利權(quán)利要求1，3-16無效，在授權(quán)公告文本權(quán)利要求2的基礎(chǔ)上繼續(xù)維持該專利有效。”

       而做出上述決定的理由，主要由下述信息組成：

       首先，本無效宣告請求審查決定是以本專利授權(quán)公告的文本為基礎(chǔ)作出的；

       合議組不認(rèn)可反證1的真實(shí)性；

       公開不充分的問題，在本領(lǐng)域中，選取幾個(gè)特征峰對特定晶型進(jìn)行定義，通常是基于一定的目的進(jìn)行綜合考量，并無嚴(yán)格限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠明確權(quán)利要求1請求保護(hù)晶型A，根據(jù)權(quán)利要求1列出的特征峰，能夠?qū)⒕虯與其他溶劑化物晶型區(qū)分。因而，權(quán)利要求1的保護(hù)范圍即要求保護(hù)晶型A，請求人據(jù)此提出的權(quán)利要求1得不到說明書支持的理由不能成立。另，由于權(quán)利要求1已經(jīng)限定了2θ°的誤差值是“±0.1°”，如上表所示，證據(jù)2也有多個(gè)不在權(quán)利要求1限定的位置的特征峰的位置，因此，涉案專利權(quán)利要求1并未包含證據(jù)2的晶型。綜上，請求人依據(jù)證據(jù)2提出權(quán)利要求1得不到說明書支持的理由不能成立；

       創(chuàng)造性的問題，專利權(quán)人所進(jìn)行的涉案專利說明書[0040]段記載的溶劑以及反證1所記載的結(jié)晶方法得到了奧拉帕利溶劑化物并不足以阻礙本領(lǐng)域技術(shù)人員不通過其他方法以及其他溶劑進(jìn)一步進(jìn)行奧拉帕利的晶型研究，也無法證明獲得奧拉帕利的晶型存在技術(shù)壁壘，并且如前所述說明書第[0211]-[0233]段實(shí)施例3步驟(c)和(d)分別記載了從甲醇水溶液和乙醇水溶液中懸浮、攪拌加熱回流、重結(jié)晶同樣得到了奧拉帕利晶型A，進(jìn)一步證明本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過多種方法嘗試來獲得奧拉帕利的晶型A。因此，對于專利權(quán)人的主張，合議組不予支持。

       對于權(quán)利要求4-16，證據(jù)3已經(jīng)公開了化合物的藥物組合物以及相關(guān)制藥用途的基礎(chǔ)上，在所引用的權(quán)利要求1不具備創(chuàng)造性的情況下，由于權(quán)利要求1的晶型A不具備創(chuàng)造性，相應(yīng)的藥物組合物以及相關(guān)制藥用途亦不具備創(chuàng)造性。因此，權(quán)利要求4-16也不具備創(chuàng)造性。

       對于權(quán)利要求3，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，本領(lǐng)域技術(shù)人員出于尋找制備過程更為方便快捷或提高藥物化合物穩(wěn)定性的目的，有動(dòng)機(jī)結(jié)合其他現(xiàn)有技術(shù)和公知常識嘗試制備晶型。因此，權(quán)利要求3相對于證據(jù)3、證據(jù)4和證據(jù)5和公知常識的結(jié)合不具備創(chuàng)造性，不符合專利法第22條第3款的規(guī)定。

       最后的重點(diǎn)，權(quán)利要求2。權(quán)利要求2限定的方案一的制備方法中先從選自二氯甲烷和乙腈的溶劑重結(jié)晶；先用乙醇處理結(jié)晶的奧拉帕利；用水處理結(jié)晶的奧拉帕利以除去所捕獲的乙醇：而證據(jù)4、證據(jù)5和證據(jù)9僅僅是泛泛描述了影響晶型的一些可能的條件，以及重結(jié)晶的基本原理可選擇的混合溶劑等。請求人未主張上述證據(jù)具體對權(quán)利要求2方案一的奧拉帕利晶型A的制備步驟提供了具體何種教導(dǎo)，請求人主張使用的上述證據(jù)的相關(guān)部分并不能證明采用權(quán)利要求2限定的方案一中各個(gè)步驟和條件是本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)手段，請求人據(jù)此提出的權(quán)利要求2不具備創(chuàng)造性的理由不能成立。

       05總結(jié)與討論

       首先，華威醫(yī)藥知識產(chǎn)權(quán)部的現(xiàn)階段獲勝，是非常值得肯定的，這是國內(nèi)專利無效戰(zhàn)場的一次成功嘗試，且同時(shí)對自家產(chǎn)品的商業(yè)化進(jìn)程起到了積極的作用。另重磅藥物遭遇專利無效，幾乎將是必然過程。

       其次，我們從技術(shù)角度來分析下。

       大的方向，晶型專利領(lǐng)域很難守住，已是業(yè)內(nèi)不爭的事實(shí)；倒推十年之前的所有晶型專利，如果以現(xiàn)階段本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力來看待十年前呈現(xiàn)的專利文本，認(rèn)真打起來的話，盾很難不破。

       審查過程中，無論是本領(lǐng)域技術(shù)人員，還是審查員，都已具備了很高的本領(lǐng)域技術(shù)能力；且同時(shí)，對化合物、藥物的成藥，有“動(dòng)機(jī)”去進(jìn)行實(shí)踐嘗試，這個(gè)“動(dòng)機(jī)”，可以說是即讓人高興又讓人心酸。

       未來，晶型專利怎么防？再進(jìn)一步擴(kuò)展到最為重要的化合物專利怎么防？是當(dāng)前國內(nèi)創(chuàng)新藥申辦方研究人員的一個(gè)非常重要的須持續(xù)更新解決方案的問題。雖然，在一定程度上，是產(chǎn)品與知識產(chǎn)權(quán)融合促進(jìn)創(chuàng)新的過程，但同時(shí)也是行業(yè)競爭越來越激烈的真實(shí)寫照。而對于當(dāng)前國內(nèi)仿制藥集采，創(chuàng)新藥內(nèi)卷的大環(huán)境下，無疑加重了這個(gè)行業(yè)的競爭性與從業(yè)人員的緊張性。不過，這就是當(dāng)下中國藥品行業(yè)的現(xiàn)階段特點(diǎn)，而且相信，未來還會(huì)更難，但唯有不斷創(chuàng)造加強(qiáng)企業(yè)與從業(yè)者的軟硬實(shí)力，才能承受環(huán)境所帶來的各種挑戰(zhàn)！

       參考資料：

       1. 南京華威官網(wǎng) http://www.huawe.com/ctt/7/13.htm

       2. J. Med. Chem. 2020, 63, 14151-14183

       3. 新浪醫(yī)藥《合成致死：PARP抑制劑市場攀升，未來誰來分羹？》

       4. http://36.112.95.124/reexam_out2020New/searchdoc/decidedetail.jsp?jdh=53361&lx=wx

       5. 專利復(fù)審和無效http://www.cnipa.gov.cn/col/col2632/index.html