1月26日，國家藥監局藥審中心發(fā)布《嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療產(chǎn)品申報上市臨床風(fēng)險管理計劃技術(shù)指導原則》（以下稱(chēng)《指導原則》），《指導原則》從CAR-T治療產(chǎn)品的概述、安全性、藥物警戒、風(fēng)險最小化措施等方面對CAR-T治療產(chǎn)品展開(kāi)了詳細的描述。
就CAR-T細胞治療產(chǎn)品可能存在的安全性風(fēng)險，《指導原則》根據CAR-T產(chǎn)品從生產(chǎn)、運輸、處理、給藥、隨訪(fǎng)等流程的時(shí)間順序，詳細列舉了CAR-T細胞治療產(chǎn)品可能存在的安全性風(fēng)險。本文將通過(guò)梳理《指導原則》中列舉的CAR-T療法安全性風(fēng)險，詳述在CAR-T產(chǎn)品的運用中可能面臨的風(fēng)險。
01
CAR-T細胞療法存在的安全性風(fēng)險
CAR-T療法存在六大風(fēng)險，包括與產(chǎn)品的質(zhì)量特征、儲存和分配相關(guān)的對患者造成的風(fēng)險、與產(chǎn)品作用相關(guān)的風(fēng)險、與患者基礎疾病或與合并使用其他藥物的相互作用相關(guān)的風(fēng)險、與給藥程序和給藥方式有關(guān)的對患者造成的風(fēng)險、與患者不良事件處理相關(guān)的風(fēng)險和其他尚未排除的風(fēng)險。其中，前三大風(fēng)險是CAR-T療法的主要風(fēng)險。
（1）與產(chǎn)品的質(zhì)量特征、儲存和分配相關(guān)的對患者造成的風(fēng)險。這類(lèi)風(fēng)險包括疾病傳播的風(fēng)險、致瘤性的風(fēng)險及與產(chǎn)品的制備、儲存、運輸和分配有關(guān)的風(fēng)險。例如T細胞的來(lái)源，即自體或者異體導致的疾病傳播風(fēng)險；或者使用基因編輯技術(shù)對基因組產(chǎn)生非目的的靶向，進(jìn)而導致患者腫瘤風(fēng)險的增加；此外，CAR-T產(chǎn)品保存、冷凍和解凍過(guò)程中與產(chǎn)品穩定性有關(guān)的風(fēng)險亦可能影響CAR-T細胞的生物學(xué)活性。
（2）與產(chǎn)品作用相關(guān)的風(fēng)險。這類(lèi)風(fēng)險包括T細胞激活引起的CRS、ICANS、其他神經(jīng)**等，CAR-T細胞攻擊表達靶抗原的正常組織細胞，從而引起的正常組織損傷或免疫缺陷；長(cháng)期安全性風(fēng)險，如持續低丙種球蛋白血癥或無(wú)丙種球蛋白血癥導致的感染風(fēng)險、惡性腫瘤和自身免疫性疾病等。
（3）與患者基礎疾病或與合并使用其他藥物的相互作用相關(guān)的風(fēng)險：這類(lèi)風(fēng)險包括與患者自身情況如腫瘤負荷、合并移植物抗宿主病等相關(guān)的風(fēng)險；與預處理相關(guān)的風(fēng)險，如淋巴細胞清除術(shù)用化療藥物或處理并發(fā)癥時(shí)使用免疫抑制劑等；對患者或供者細胞進(jìn)行預期和非預期基因修飾有關(guān)的風(fēng)險，如細胞凋亡、功能改變、惡性腫瘤。
02
盤(pán)點(diǎn)我國兩款上市CAR-T細胞產(chǎn)品
2021年可謂我國CAR-T細胞療法的元年，兩款CAR-T細胞療法相繼獲批上市，分別是復星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液。從靶點(diǎn)的角度，兩款產(chǎn)品均靶向CD19，為晚期B細胞淋巴瘤患者提供了新的治療手段；從療效的角度，兩款產(chǎn)品治療DLBCL均實(shí)現了超過(guò)70%的客觀(guān)緩解率，療效十分卓越；從安全性的角度，兩款產(chǎn)品均是自體CAR-T細胞療法，不存在移植物抗宿主病（GvHD），但均存在較高水平的細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)**（ICANS）。
（1）阿基侖賽注射液是復星凱特2017年初從美國Kite(吉利德旗下公司)引進(jìn)Yescarta (axicabtagene ciloleucel) 在中國進(jìn)行技術(shù)轉移,并獲授權在中國進(jìn)行本地化生產(chǎn)的靶向人CD19自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品。2021年6月在中國批準上市,用于治療既往接受二線(xiàn)或以上系統性治療后復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者,是中國首 個(gè)獲批上市的細胞治療類(lèi)產(chǎn)品。阿基侖賽注射液售價(jià)高達120萬(wàn)元，目前尚未納入國家醫保目錄。
阿基侖賽注射液DLBCL適應癥的獲批基于關(guān)鍵性臨床研究ZUMA-1的積極數據，一年隨訪(fǎng)結果顯示：最 佳總緩解率（ORR）為82%，完全緩解率（CR）達到了54%；中位隨訪(fǎng)27.1個(gè)月，客觀(guān)緩解率、完全緩解率和持續緩解率分別為83%、58%和39%；隨訪(fǎng)≥4年（中位數，51.1個(gè)月），中位總生存期為25.8個(gè)月，4年總生存率達44%。
安全性方面，研究中13%的患者經(jīng)歷了3級或更高級別的細胞因子釋放綜合征（CRS），31%的患者經(jīng)歷了神經(jīng)系統**。常見(jiàn)的（≥10%）3級或更高級別反應包括：發(fā)熱性中 性粒細胞減少、發(fā)燒、CRS、腦病、病原菌不明感染、低血壓、低氧血癥、肺部感染。嚴重不良反應發(fā)生于52%的患者，包括：CRS、神經(jīng)**、延長(cháng)的血細胞減少（包括中性粒細胞減少、血細胞減少、貧血）和嚴重感染。該研究中發(fā)生了CRS和神經(jīng)**致死病例。
（2）瑞基奧侖賽注射液是在美國 Juno 公司 JCAR017 基礎上，由藥明巨諾自主開(kāi)發(fā)的一款靶向CD19的CAR-T細胞療法。2021年9月，NMPA批準了瑞基奧侖賽注射液用于治療經(jīng)過(guò)二線(xiàn)或以上全身性治療后成人患者的復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤。瑞基奧侖賽注射液目前售價(jià)為129萬(wàn)元，尚未納入國家醫保目錄。
瑞基奧侖賽注射液DLBCL適應癥的獲批基于關(guān)鍵性臨床研究RELIANCE數據，試驗結果表明，在58例可評估有效性的患者中，最 佳客觀(guān)緩解率為75.9%，最 佳完全緩解率為51.7%。中位隨訪(fǎng)時(shí)間8.9個(gè)月，未達到中位OS，6個(gè)月DOR、PFS和OS率分別為60.0%、54.2%和90.8%。
安全性方面，28位患者（47.5%）出現了不同等級的細胞因子釋放綜合征（CRS）。分別有2位患者（3.4%）與1位患者（1.7%）出現了3級與4級CRS，12位患者出現了神經(jīng)**，其中僅有3位患者（5.1%）出現嚴重（均為3級）。
圖：RELIANCE試驗設計
數據來(lái)源：藥明巨諾
03
CAR-T細胞產(chǎn)品未來(lái)何去何從
盡管CAR-T細胞療法針對晚期血液腫瘤實(shí)現了極 佳的客觀(guān)緩解率，但安全性風(fēng)險始終如同一把懸在頭上的達摩克里斯之劍，三級以上的CRS及ICANS的頻頻發(fā)生使醫生在使用CAR-T療法時(shí)如履薄冰。
傳奇生物曾一度探索門(mén)診給藥的便利性，希望能降低CAR-T細胞療法的整體高昂費用，但門(mén)診給藥的風(fēng)險卻又令企業(yè)十分擔心，因此門(mén)診給藥在臨床中僅納入了一名患者。
針對輕度CRS，臨床常通過(guò)支持性護理、退熱治療，并進(jìn)行抗生素治療以避免感染。而重度CRS則可采用皮質(zhì)類(lèi)固醇、托珠單抗（IL-6）及抗IL1治療。神經(jīng)**（ICANS）可運用抗癲癇藥物處理，針對感染并發(fā)癥常規使用抗菌藥物治療，以防止中性粒細胞的減少。
而針對從源頭上降低包括CRS等風(fēng)險的思路，CAR-NK或許是CAR-T細胞療法的下一城。CAR-NK不分泌IL-6，僅分泌少量IFN--γ和GM-CSF等細胞因子，因此不易誘發(fā)嚴重細胞因子風(fēng)暴。
根據目前披露的一些臨床數據，如Fate Therapeutics靶向PD-1的CAR-NK候選產(chǎn)品FT500，未發(fā)生CRS、ICANS或GvHD，安全性十分良好。公司旗下另一款靶向CD19的CAR-NK候選產(chǎn)品FT596，根據公司在2020ASH上披露的數據，亦未發(fā)生任何級別的CRS、ICANS或GvHD。當然，CAR-NK目前數據尚十分有限，未來(lái)仍需更多臨床數據披露以進(jìn)一步觀(guān)察。
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