在單抗、雙抗、ADC等大分子藥物逐漸大行其道的背景下，小分子藥物借由PROTAC這一突破性新技術(shù)再度成為焦點(diǎn)。
經(jīng)過(guò)20年的發(fā)展，PROTAC技術(shù)吸引力了眾多藥企的關(guān)注，例如輝瑞、拜耳、諾華等跨國大藥企；恒瑞醫藥、百濟神州、海思科等等國內藥企也有布局。
近日，PROTAC領(lǐng)域明星公司Arvinas的聯(lián)合創(chuàng )始人之一，耶魯大學(xué)的Craig M. Crews教授和合作伙伴聯(lián)合在Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表綜述，總結了 PROTAC 前20年的發(fā)展情況，并討論了未來(lái) 20 年P(guān)ROTAC的四大發(fā)展方向。
PROTAC介紹
眾所周知，許多在癌癥和其他疾病中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用的靶點(diǎn)難以成藥，其中一些是由于活性位點(diǎn)寬而淺，難以與小分子橋接；還有一些則具有“光滑”的表面，幾乎沒(méi)有小分子可以結合的位點(diǎn)。
但隨著(zhù)PROTAC技術(shù)的不斷發(fā)展，這些不可成藥的靶點(diǎn)也變得觸手可及。
蛋白降解靶向嵌合體技術(shù)（PROTAC），是利用雜合雙功能小分子化合物將靶蛋白和細胞內E3泛素連接酶拉近，利用生物體內泛素-蛋白酶體蛋白降解途徑特異性降解靶蛋白。藥物由3部分組成，即一端是特異性E3泛素連接酶配體，另一端是靶蛋白的特異性配體以及中間的Linker，從而組成“靶蛋白-PROTAC-E3泛素連接酶”。
與傳統小分子藥物不同的是，PROTAC藥物不需要與致病靶點(diǎn)緊密、長(cháng)時(shí)間結合，就能將致病靶點(diǎn)降解。通過(guò)摧毀而不是抑制蛋白質(zhì)靶點(diǎn)，不可成藥和耐藥性問(wèn)題迎刃而解。
與目前主要的藥物開(kāi)發(fā)技術(shù)相比有如下特點(diǎn)：
Proteinix公司的研究人員1999年遞交了基于泛素機制使用小分子化合物降解特定蛋白的專(zhuān)利申請。兩年之后，耶魯大學(xué)的克雷格·克魯斯（Craig Crews）和加州理工的雷蒙德·約瑟夫·德沙伊斯（Raymond Joseph Deshaies）在2001年P(guān)NAS論文報道基于多肽的雙功能小分子誘導MetAP-2蛋白降解，并正式提出PROTAC概念。但由于多肽化合物很難以進(jìn)入細胞，第一代PROTACs宣告失敗。
直到2008年，Crews團隊基于E3的泛素蛋白連接酶MDM2設計出了可用于降解雄激素受體(AR)的第二代PROTACs。2015年Crews團隊則基于新型E3泛素連接酶VHL和CRBN配體設計出使多種蛋白的水平降低超過(guò)90%的新一代PROTACs。
表1.臨床開(kāi)發(fā)中的PROTAC靶向蛋白降解劑
來(lái)源：參考資料
表2.臨床開(kāi)發(fā)中分子膠降解劑
來(lái)源：參考資料
PROTAC未來(lái)發(fā)展的四大趨勢
過(guò)去幾年，PROTAC技術(shù)已基本成熟。作者提出，PROTAC領(lǐng)域的下一個(gè)里程碑將集中在以下四個(gè)方面，即確定最 佳的蛋白降解靶點(diǎn)；擴大E3連接酶在臨床上的應用范圍；將臨床治療范圍擴展至腫瘤學(xué)以外的疾病；開(kāi)發(fā)其它PROTAC模式。
1.確定最 佳的蛋白降解靶點(diǎn)
第一波臨床階段的蛋白質(zhì)降解劑選擇的是已經(jīng)過(guò)臨床驗證的成熟靶點(diǎn)。針對靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品已取得了一定的成功，PROTACs 作為一種治療方式的潛力得到了驗證。然而，該技術(shù)真正的前景是讓那些不可成藥的靶點(diǎn)成為可能。
文章提出了“PROTAC 靶點(diǎn)的原則”（見(jiàn)下圖），包括：通過(guò)過(guò)表達、突變、聚集、異構體表達或細定位而脫離自然狀態(tài)的改變，以功能獲得性的方式導致疾病；具有E3連接酶可接近的結合表面；理想情況下，有一個(gè)能夠進(jìn)入蛋白酶體的無(wú)結構區域。
對靶向治療產(chǎn)生耐藥性突變的蛋白質(zhì)、具有骨架功能的蛋白質(zhì)和其它治療模式“不可成藥”的蛋白質(zhì)也可能是適合的PROTAC靶點(diǎn)。
PROTAC靶點(diǎn)的原則（來(lái)源：參考資料）
2.擴大E3連接酶在臨床上的應用范圍
人類(lèi)基因組編碼超過(guò)600種E3泛素連接酶，然而目前用于PROTAC設計的E3連接酶僅少數幾個(gè)(VHL, CRBN等)，如何拓展可用于PROTAC技術(shù)的E3泛素連接酶也是PROTAC所面臨的挑戰之一。
作者提出可以從以下幾個(gè)途徑尋找新的E3連接酶。
一種實(shí)用且有價(jià)值的途徑是尋找廣泛適用、普遍存在的連接酶，類(lèi)似于 CRBN 和 VHL。它們可以與任何靶點(diǎn)蛋白配對，從而可以不受限制地應用于多個(gè)治療適應癥。
另一種方法是，基于連接酶具有的關(guān)鍵特征，例如組織和細胞特異性、腫瘤富集和腫瘤必要性，可以為針對特定領(lǐng)域的蛋白降解療法提供開(kāi)發(fā)機會(huì )。有趣的是，一些連接酶表現出“反向特異性”（在特定組織或細胞類(lèi)型中的低表達），這也可能對蛋白質(zhì)降解劑帶來(lái)機會(huì )。
此外，精準靶向蛋白降解的另一個(gè)新前沿是特異性靶向腫瘤細胞的PROTAC分子，可以通過(guò)靶向腫瘤特異性或在腫瘤富集的E3連接酶來(lái)實(shí)現。
3.將臨床治療范圍擴展至腫瘤學(xué)以外的疾病
到目前為止，蛋白降解劑的研究主要集中在腫瘤領(lǐng)域，但由于蛋白降解劑可能降解任何選擇的目標，其應用范圍可以更廣泛。事實(shí)上，近年來(lái)蛋白降解劑在腫瘤學(xué)以外的領(lǐng)域也在逐漸得到應用，例如在神經(jīng)退行性疾病、炎癥/免疫學(xué)領(lǐng)域已有所突破。
在免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲得成功之后，開(kāi)發(fā)能夠激發(fā)抗癌免疫反應的小分子藥物是藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要領(lǐng)域。PROTAC分子具有以小分子藥物的模式激活免疫細胞，模擬PD-1/PD-L1靶向療法效果，成為潛在“first-in-class”療法的潛力。最近，靶向MAP4K1的PROTAC分子已經(jīng)表現出可喜的臨床前活性。
PROTAC分子的關(guān)鍵性特征之一是能夠降解因為沒(méi)有活性位點(diǎn)而不被傳統小分子抑制劑靶向的蛋白。這一特征讓在多種神經(jīng)退行性疾病中積累的蛋白（比如Tau蛋白）成為潛在靶點(diǎn)。
4.開(kāi)發(fā)其它PROTAC模式
除了PROTAC，還有各種新穎的蛋白降解技術(shù)被開(kāi)發(fā)，進(jìn)一步擴展了該技術(shù)可以靶向的靶點(diǎn)范圍。
作者定義了三種類(lèi)型的 PROTAC：傳統的小分子PROTACs，多肽或其它生物制品的PROTACs ( bioPROTACs )，以及同時(shí)包含多肽和傳統小分子“彈頭”的PROTACs ( hybrid PROTACs )。
bioPROTACs是基于基因編碼直接將肽、融合蛋白、以及寡核苷酸與 E3 連接酶融合，通過(guò)肽或蛋白識別域結合并降解目標蛋白。由于 BioPROTAC 依賴(lài)于基因編碼，因此存在一定的局限性。
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